问药 | 罕见血栓性微血管病治疗新药Caplacizumab-yhdp获FDA批准

2019年2月6日，卡普赛珠单抗（Caplacizumab-yhdp）获FDA批准，联合血浆置换和免疫疗法治疗成人获得性血栓性血小板减少性紫癜（TTP）。

（图片来源于Ablynx官网）

获得性血栓性血小板减少性紫癜及其发病机制

获得性或免疫介导的血栓性血小板减少性紫癜（TTP）是一种罕见的以血小板减少和溶血性贫血为特征的血栓性微血管病（TMA）。TTP的发病率约百万分之三至百万分之十一。获得性TTP的发病机制为：患者自身抗体抑制冯·维勒布兰德因子（vWF）裂解蛋白酶ADAMTS13的活性，致使vWF与血小板黏附，形成微血管血栓。伴随而来的组织缺血和多器官功能障碍可能导致血栓栓塞事件的发生，严重者可致死。约六分之一的TTP患者患有难治的获得性TTP，其特点是血小板计数完全不增加或增长非常缓慢，与预后不良相关。

图1 获得性TTP的发病机制 

（图片修改自文章Pathophysiology of thrombotic thrombocytopenic purpura）

获得性TTP的治疗现状

目前，获得性TTP的标准治疗方案为每日进行血浆置换（作用：补充功能性ADAMTS13并移除vWF因子及自身抗体，使血小板计数恢复正常）和免疫抑制疗法（如糖皮质激素、利妥昔单抗，作用：抑制抗ADAMTS13的自身抗体）。然而复发是治疗该病面临的最大挑战，超过一半的患者会发生复发，约三分之一的患者在停药后的30天内出现早期复发或恶化，复发通常发生在治疗后的1-2年。

Caplacizumab-yhdp能够防止微血管血栓形成

Caplacizumab作为一种抗vWF的人源化、仅包含二价可变结构域的免疫球蛋白片段，能够靶向vWF的A1结构域，防止其与血小板糖蛋白Ib-IX-V受体结合，从而减少vWF介导的血小板粘附和消耗，防止微血管血栓的形成。

2019年2月6日，FDA批准Caplacizumab-yhdp上市，并加入到标准疗法中，为获得性TTP的治疗提供了又一种新方法。Caplacizumab-yhdp商品名为CABLIVI®，由赛诺菲旗下ABLYNX NV公司开发，该药已于2018年9月3日经欧盟委员会批准上市。

图2 Caplacizumab-yhdp联合标准疗法治疗获得性TTP的作用机制

（图片修改自文章Pathophysiology of thrombotic thrombocytopenic purpura）

本次FDA审批的依据

本次FDA审批是基于一项多中心、随机双盲、安慰剂对照的3期临床试验，该试验共纳入145例患者，随机分为Caplacizumab-yhdp组（72例）和安慰剂组（73例）。两组患者均接受血浆置换和免疫抑制治疗。两组患者分别在第一次血浆置换前接受静脉注射11mg的Caplacizumab-yhdp及安慰剂，在每日血浆置换后和血浆置换结束后的30天内接受皮下注射同等剂量的药物。初始疗程结束时，如果ADAMTS13活性水平仍处于抑制状态，可延长治疗7天，最长不超过28天。

结果显示：Caplacizumab-yhdp组较安慰剂组的中位血小板计数正常化时间更短[2.65天（95%CI 1.89-2.83） vs. 2.88天（95%CI 2.68-3.56），P=0.01），其血小板计数正常化率是安慰剂组患者的1.55倍（95%CI 1.09-2.19，P<0.001）。Caplacizumab-yhdp组患者TTP相关死亡病例数（0 vs. 3）和复发病例数（3 vs. 28）更少，其出现TTP相关死亡、TTP复发或血栓栓塞事件的复合终点事件以及在试验期间（药物治疗+停药后28天随访）TTP复发的患者比例分别比安慰剂组低74%（12% vs. 49%，P<0.001）和67%（12% vs. 38%，P<0.001）。该研究结果于2019年1月24日发表在N Engl J Med。

（图片来源于N Engl J Med官网）

Caplacizumab-yhdp的推荐剂量

该药获FDA批准用于治疗获得性TTP的推荐剂量为11mg。注意首次给药的时间及途径与后续给药途径有差别

首次给药：

应在血浆置换前至少15分钟进行，静脉注射给药，血浆置换后改为皮下注射给药。

后续给药：

血浆置换治疗期间：每日血浆置换后皮下注射给药。

血浆置换治疗结束后：每日皮下注射给药，持续30天。

注意事项：

1、如果初始治疗疗程结束时仍存在着诸如ADAMTS13处于抑制水平的情况，可延长治疗时间，延长时间最长不超过28天；

2、如果使用该药治疗后发生复发超过2次，则停止用药；

3、首次给药应在医疗卫生机构进行。

Caplacizumab-yhdp的常见不良反应

该药最常见的不良反应（≥15%）包括鼻衄、头疼、牙龈出血。

本次FDA批准Caplacizumab-yhdp上市，将其加入获得性TTP标准治疗方案中，缩短了血小板计数正常化时间，减少了血浆置换次数，同时降低获得性TTP的复发率和死亡率，为成人获得性血栓性血小板减少性紫癜患者提供了新的治疗选择。

缩略词

TTP：thrombotic thrombocytopenic purpura 血栓性血小板减少性紫癜

TMA：Thrombotic microangiopathies 血栓性微血管病

vWF：von Willebrand factor冯·维勒布兰德因子

参考文献：

[1] M. Scully, S.R. Cataland, F. Peyvandi, et al. Caplacizumab Treatment for Acquired Thrombotic Thrombocytopenic Purpura.[J]. N Engl J Med 2019; 380:335-46.

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