出国看病资讯10 年的免疫治疗:进步、创新和更好的患者治疗效果

  • 2022-06-20 14:17:44

出国看病资讯10 年的免疫治疗:进步、创新和更好的患者治疗效果


免疫疗法进展的最后十年是基于数十年的先前研究,包括其他形式的免疫疗法。



直到最近几年,癌症治疗一直围绕着手术,化疗和放疗。但FDA在2011年批准了ipilimumab(Yervoy)导致了该治疗粪便的第四条腿:免疫疗法。这催生了新的治疗模式,有时取得了令人震惊的成功。——出国看病


可用的免疫疗法类型正在增殖,具有批准的免疫检查点抑制剂(ICI)和细胞疗法,如嵌合抗原受体(CAR)T细胞以及研究和发现阶段的其他方式。有些甚至包括更成熟的方法,如疫苗,这些方法正在通过新的信息和迭代进行重新审视。——出国看病


免疫疗法进展的最后十年是基于数十年的先前研究,包括其他形式的免疫疗法。一个世纪以来,用于预防结核病的Calmette-Guérin芽孢杆菌疫苗自1990年以来也被用作治疗非肌肉浸润性膀胱癌的免疫疗法。1利妥昔单抗(Rituxan)是1997年批准的用于B细胞恶性肿瘤的单克隆抗体疗法,也被一些人视为早期免疫疗法。——出国看病


然而,许多临床医生在免疫疗法方面所认为的是针对CTLA-4和PD-1 / PD-L1途径的治疗,分别由James P. Allison博士和Tasuku Honjo博士从实验室中引入,导致2018年共同授予他们的诺贝尔奖。——出国看病


免疫反应受到T细胞的严格控制,这些T细胞具有有助于控制其反应的开/关开关,根据Padmanee Sharma,MD,PhD,癌症医学系泌尿生殖医学肿瘤学系教授和休斯顿德克萨斯大学MD安德森癌症中心James P. Allison研究所的科学主任。她说,以前,临床医生并不知道关闭开关。Sharma表明CTLA-4是一种抑制途径,通过阻断它,T细胞可以停留更长时间以根除肿瘤。——出国看病


8种ICI被批准用于血液学和实体瘤的免疫治疗,4研究人员不仅在研究更新的治疗形式,而且还将它们结合起来,以获得更有效和持久的治疗方法,并将它们引入早期的治疗线(TIMELINE)。目前的研究还试图根据当前和新兴的生物标志物预测谁会对哪种疗法有反应。——出国看病


CTLA-4 通路


Ipilimumab于2011年启动了当前癌症免疫治疗的时代,并于2011年获得FDA批准,针对新诊断或先前治疗的不可切除或转移性黑色素瘤的CTLA-4。5Ipilimumab阻断CTLA-4,去除其抑制信号。这允许T细胞激活并启动对肿瘤抗原的免疫反应。——出国看病


“CTLA-4基本上是出现在T细胞上的第一个抑制途径,”Sharma说。CTLA-4是免疫球蛋白相关受体家族的成员,负责T细胞的某些免疫调节方面.6它被认为通过具有抑制作用来调节T细胞增殖,主要在淋巴结中,在免疫反应的早期。——出国看病


“ipilimumab真正做的和免疫检查点抑制剂真正做的是它们开辟了这种完全不同的方法来接近免疫系统,”医学博士Elizabeth Buchbinder,Dana-Farber癌症研究所的医学肿瘤学家和马萨诸塞州波士顿哈佛医学院的医学助理教授说。她说,Ipilimumab在患有广泛转移性疾病的黑色素瘤患者中提供了惊人的持久反应,其中一些人在10年后还活着。——出国看病


PD-1 和 PD-L1 途径阻滞


PD-1和PD-L1阻断建立在ipilimumab成功的基础上。与CTLA-4一样,PD-1是T细胞免疫功能的负调节剂,抑制靶标以增加免疫系统激活。PD-1主要抑制外周组织中的T细胞。7截至2021年11月,已有8个IC被批准靶向CTLA-4,PD-1和PD-L1途径并治疗18种类型的癌症。——出国看病


抗PD-1抑制剂


Buchbinder说,从ipilimumab中受益的人的比例很低,只有11%的反应率和20%的人在临床试验中长期表现良好。然而,随着PD-1抑制,反应率约为40%,更多的患者长期表现良好,如临床试验所证明的那样。“所以[PD-1抑制]既更有效,毒性也更小,”Buchbinder说。——出国看病


在选择PD-1类药物时,“我们不需要区分它们。他们都是反PD-1的,“夏尔马解释说。“没有任何数据表明患者对pembrolizumab [Keytruda]与nivolumab [Opdivo]的反应会有所不同。两种药物的作用机制完全相同。——出国看病


相反,临床医生应该考虑FDA对每种药物的适应症和组合的批准。“但从科学的角度来看,[他们]之间没有区别,”夏尔马说。——出国看病


抗PD-L1抑制剂


Buchbinder说,发现PD-1和PD-L1靶向药物在黑色素瘤和肾癌之外起作用,这是靶向CTLA-4途径治疗的早期适应症。“这是所有其他癌症的巨大开放,如肺癌,头颈部癌症,胃肠道[胃肠道]癌,乳腺癌[癌症]等等,”她说。——出国看病


在接受这些免疫疗法之前,患者可能需要显示PD-1或PD-L1的表达,尽管这可能无法识别所有可以从治疗中受益的患者。研究人员继续尝试识别其他和更好的生物标志物,以表明哪些患者可能有反应。——出国看病


新兴目标和途径


3月,FDA批准了最新的ICI,nivolumab和relaliname-rmbw(Opdualag),用于患有不可切除或转移性黑色素瘤的成人和儿童患者(12岁及以上)。3 Nivolumab是一种PD-1抑制剂,relatlimab阻断免疫细胞上的LAG3蛋白。“它正在许多其他肿瘤中进行测试,”Buchbinder指出。——出国看病


发现阶段的另一个靶点是T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域3,这是由许多免疫细胞和白血病干细胞表达的检查点受体。14它由几种配体激活,并在不同的癌症类型中进行测试。


同样在临床试验中还有肿瘤浸润淋巴细胞(TIL),它们将癌细胞识别为异常,进入肿瘤杀死细胞。TILs已经识别出靶标,因为它们起源于肿瘤本身。15虽然它们需要扩增,但它们与CAR-T细胞不同,CAR-T细胞必须经过精心设计以识别目标。——出国看病


此外,较老的疗法正在经历复苏,目前正在进行研究,以使白细胞介素2(IL-2)有助于细胞因子更好地发挥作用。“这项工作试图优化这些细胞因子在身体和免疫系统中的作用,”Buchbinder说。“在很多领域,治疗的目标是激活免疫系统。


其中一个领域包括恢复使用疫苗。在早期的疫苗治疗中,“我们不知道,当我们进行治疗以打开细胞时,我们也迅速关闭细胞,因为'开'开关将自动驱动免疫系统的'关断'开关,”夏尔马说。“免疫反应的阴阳非常重要”,因为当免疫反应被驱动到一个方向时,它总是会试图控制自己。考虑到这一点,如果与抗CTLA-4联合使用,例如,为了阻断抑制途径,较新的疫苗可能会效果更好,她说。


Buchbinder说,疫苗正在采取多种形式,包括用于COVID-19的mRNA疫苗,包括预计在肿瘤表面表达的微量蛋白质的肽疫苗,以及由树突状细胞构建的疫苗,其刺激T细胞。


还有直接注射到肿瘤疫苗中的病毒疗法,例如2015年批准的talimogene laherparepvec(Imlygic),用于治疗一些无法手术切除的转移性黑色素瘤患者。16Buchbinder说,它是一种直接注射到肿瘤中的修饰性疱疹病毒,以带来局部免疫反应。


根据Sharma的说法,目前正在评估大约60个靶点的免疫疗法开发。


CAR T细胞技术的出现


FDA已于2017年批准了2种CAR T细胞疗法:tisagenlecleucel(Kymriah)用于25岁及以下的复发性B细胞前体急性淋巴细胞白血病患者17和阿昔巴坦西洛单胞菌(Yescarta)用于治疗对第一线化学免疫治疗无效或在第一线化学免疫治疗后 12 个月内复发的大 B 细胞淋巴瘤成人患者。18这些治疗包括从患者身上收集T细胞,并将它们设计成表达识别患者癌细胞的CAR。然后将细胞扩大并输回患者体内,在那里它们可以靶向表达抗原的癌细胞。CARs已被证明可以大大改善一些患者的临床反应和疾病缓解。——出国看病


“我认为CAR-T细胞显然是建立在T细胞是免疫反应的士兵的概念之上的。他们基本上正在设计细胞,使其具有识别特定c抗原的抗体,“Sharma说,并补充说,确保靶向抗原是癌症的一部分很重要。——出国看病


CAR-T细胞在治疗实体瘤方面的有效性有限,因为低T细胞浸润和免疫抑制环境挑战免疫系统成功到达和杀死实体瘤癌细胞。——出国看病


根据Sharma的说法,自然杀伤(NK)细胞是另一种正在研究的细胞类型,以试图根除肿瘤,这种疗法处于早期阶段。CAR NK细胞可以从同种异体供体中产生,与从患者收集的CAR T细胞相比,它们作为“现成的”治疗更具吸引力。截至2021年初,全球有超过500项CAR T细胞试验和17项CAR T细胞/ NK细胞试验正在进行中。——出国看病


免疫疗法不良事件


选择任何治疗方法(包括免疫疗法)时,一个主要考虑因素是不良事件 (AE) 特征。免疫治疗药物与化疗或放疗等肿瘤治疗具有不同的AE。“[通过免疫疗法,]我们看到的是inf ammation,因为你正在以如此强大的方式打开免疫系统,”Sharma说。炎症反应包括皮疹或皮炎、结肠内充气(结肠炎和腹泻)和/或肺内充气伴肺炎。夏尔马说,临床医生现在已经意识到这些AE,并且可以密切监测它们,如果需要,可以在它们变得严重之前停止治疗以控制它们。——出国看病


Buchbinder指出,ipilimumab的毒性可能很严重,需要住院的患者可能需要高剂量的类固醇。CTLA-4 抑制剂的常见 AE 通常与胃肠道相关,包括腹泻、结肠炎和肝炎。一些患者可能会出现疲劳或小皮疹,但大多数患者通常通过最小AE治疗来达到。


从一项比较伊匹利单抗与尼夫鲁单抗和相对利单抗的试验中可以看出 ipilimumab 的强 AE。近 60% 的患者使用 ipilimumab 联合治疗 AE,而后者为 20%。——出国看病


PD-1 和 PD-L1 抑制通常涉及引起肺部问题的 AEs,而不是胃肠道。受免疫疗法AE影响的器官系统类型可能会根据您使用的检查点抑制剂而有所不同,“但在某些方面,这些检查点抑制剂发生的机制非常相似,”Buchbinder说。“这都是免疫系统的过度激活,导致器官中的渗透,很少有器官没有从免疫疗法中看到毒性。——出国看病


Buchbinder指出,细胞疗法可引起更严重的AE,如细胞因子释放综合征(CRS)。“患者可以很快患上非常严重的疾病,”她说,因为用细胞给予的疗法 - 包括之前给予的化疗和之后给予的IL-2 - 导致大多数AE。对于许多注射疗法,AE与交付方法有关,例如注射部位问题,但也存在潜在的全身性AE,如发烧,发冷和某人对病毒的反应。“就不同的[不良]影响而言,这确实是一个巨大的范围,”Buchbinder说。——出国看病


CRS是CAR T细胞疗法最常见的AE,它是由大量T细胞激活引起的,释放炎症细胞因子。虽然这表明该疗法是有效的,但它会引起令人担忧的症状。CRS和相关的神经毒性可以用托珠单抗(Actemra)治疗。——出国看病


基于 AE 预测响应


免疫治疗领域的一个问题是,免疫相关AE的发展是否预测了对治疗的积极或消极反应。“对于黑色素瘤,我们认为数据非常棘手,”Buchbinder说。早期试验似乎显示,对于出现严重症状的患者,反应率更高,但随着试验的发展,该信号并不总是存在。“我认为总体印象是,是的,严重的AE与更好的反应有关,”她说。她说,治疗黑色素瘤的临床医生很高兴看到的美容AE是白癜风。“这表明免疫系统正在攻击正常的黑素细胞,它也在攻击癌细胞。这些患者通常比没有白癜风的患者做得更好。——出国看病


一项针对该主题的 30 项研究(包括 4971 人)的荟萃分析显示,与未发生免疫相关 AEs 的患者相比,使用 ICI 治疗的患者总体上生存期为受益者,而使用 ICI 治疗的患者则为无进展生存期。作者表示,需要更多的研究,结果是有争议的。——出国看病


黑色素瘤一直是ICI的试验场,Buchbinder说:“但现在免疫疗法的标准更高了。


ICI现在正在更具免疫抵抗性的肿瘤中进行测试。“尽管在某些癌症方面存在巨大的障碍,免疫疗法很难做很多事情 - 比如胰腺癌前列腺癌 - 但仍然存在一些疾病,其中有机会并且有可能正确的方法或组合可能会为这些疾病提供一些很好的治疗方法,”Buchbinder说。


免疫疗法正在与传统疗法相结合,以更好地整合治疗。“我们不再将癌症视为死刑判决,”夏尔马说。“我们确实看到了很多希望,[癌症患者]应该被鼓励在临床试验或FDA批准的药物中与他们的医生讨论免疫疗法。如果你确实有反应,这是一个非常惊人的反应。


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