白蛋白紫杉醇:一款纳米化疗药的昨天、今天和明天

纳米技术,听起来就是一个高大上的技术。因为高大上,许多化妆品、保健品都在蹭纳米技术的热度。

 

然而,有一种抗肿瘤药物,却是实实在在的纳米药物,因为使用了纳米技术,让一个天然化合物的抗癌药用价值得到了大大提高。

 

这个纳米药,就是白蛋白结合型紫杉醇(以下简称:白蛋白紫杉醇)。从紫杉树到紫杉醇,再到白蛋白紫杉醇,这是一个典型的、可以写进教科书的现代药物研发的好故事。


1. 白蛋白紫杉醇的昨天:从树皮里走出来的现代药


上世纪60年代,美国科学家发现,一种叫太平洋紫杉树的树皮,含有抗癌活性成分。


图片来源于:百度百科


困难一原材料不够用呀!


几年之后,这个活性成分被证明是紫杉醇。紫杉醇随即被提纯出来,用于临床试验。但是,当紫杉醇在1992年终于获得批准用来治疗卵巢癌的时候,就面临了一个难题:6棵百年老树,才能提纯出足够的紫杉醇来治疗一位患者!即便当时把能砍的树都砍了,一年所能提取出来的紫杉醇,仅够治疗6000人,而当时美国卵巢癌一年的死亡数,就有1万多人。


修剪紫衫树的工人  图片来源于:图虫创意


解决!我们用化学合成


幸好,这个问题可以被化学合成搞定!科学家从欧洲紫杉中发现了丰富的半成品,用它来半合成紫杉醇,就可以解决紫杉醇的供应问题。

 

困难二这药不溶啊!


但是,作为一种治疗众多癌症的化疗药物,紫杉醇也是有问题的。只有依靠聚氧乙烯蓖麻油来溶解,才能保证紫杉醇有一定的溶解性和稳定性,但是20%~40%的患者中,注射这个溶剂会导致严重的过敏反应。为了预防过敏,患者在治疗前需要预先使用激素药物。

 

同时为了减少过敏反应,紫杉醇在静脉注射之前需要大量稀释,完成一次紫杉醇注射,一般需要三个小时,有时候甚至需要24小时,因为在有的情况下长时间静脉注射的治疗效果更好。



解决!配个纳米载体


针对紫杉醇不容易溶解在水里的特性,科学家又经过了十多年的研究,找到白蛋白来作为纳米载体,来承载紫杉醇。白蛋白是人体自身的蛋白,理论上不会像蓖麻油那样引发免疫反应。

 

有人觉得奇怪了,白蛋白身体里大把大把的有啊,干嘛还要花钱买一个来当“载体”,不能用自己的白蛋白解决吗?

 

这个纳米药物不是简单地把白蛋白和紫杉醇混在一起,而是一个精细的制作工艺,需要一定的压力才能组装这个纳米药,没法靠什么气功把吃进去的紫杉醇压成纳米药。

 

用白蛋白纳米技术制造出的白蛋白紫杉醇,完全抛弃了聚氧乙烯蓖麻油,不但解决了过敏问题,治疗的效果也获得了提高。在对乳腺癌的治疗中,常规的紫杉醇治疗只能达19%的缓解率,白蛋白紫杉醇可以提高到33%[1]。在中国进行的晚期乳腺癌一线治疗的临床试验中(CA201),白蛋白紫杉醇治疗后的客观缓解率达到了56%,而对照组使用常规化疗药物只能达到27% [2]。

 

在紫杉醇之后,科学家还研制出了一个类似药物:多西他赛。多西他赛也可以从欧洲紫杉的针叶提取物半合成得到,所以原料来源也没有问题。在与紫杉醇头对头治疗晚期乳腺癌的临床试验中,多西他赛也显示出比紫杉醇更好的效果,患者生存期更长,但是多西他赛的副作用也更大一些。多西他赛也不需要蓖麻油来助溶,但不幸的是,多西他赛需要聚山梨酯80及无水乙醇助溶,二者都能增加不良反应,患者在治疗之前,还是需要预服糖皮质激素来预防体液潴留和过敏反应。

 

白蛋白紫杉醇不只是比紫杉醇疗效更好,与多西他赛相比,白蛋白紫杉醇也同样显示出了优势,能显著提高乳腺癌治疗的客观缓解率[3]。

 

白蛋白紫杉醇药效能够提高,是因为使用纳米载体之后,药物能够快递到癌组织,然后在癌组织停留更久的时间,整体效果就是在癌组织富集,集中火力加大对癌细胞的杀伤。



除了能够避免蓖麻油引起的过敏反应,白蛋白紫杉醇也大大减少了对中性粒细胞的毒性,治疗后严重中性粒细胞减少事件只有紫杉醇的一半。同时,白蛋白紫杉醇注射所需要的时间也大大缩短了,只需要半小时[1]。

 

经典值得回味,我们再来回顾一下这个经典的抗癌药物的研发过程。

 

首先,因为科学家的努力,紫杉醇从树皮的一个成分,变成了治疗癌症的现代药物,然后又因为白蛋白紫杉醇纳米药物的研究成功,进化成为一个副作用更小、治疗效果也更好的药物。

 

可以这么说,如果没有科学家一波接一波的研究,紫杉醇仍然还存于树皮里,最多也就只能成为一个治疗癌症的偏方。


2. 白蛋白紫杉醇的今天:临床应用及治疗现状


在美国,目前白蛋白紫杉醇用来正式治疗乳腺癌、非小细胞肺癌胰腺癌等适应症。


小资料:美国FDA关于白蛋白紫杉醇的批准历史

2005年1月7日:转移型乳腺癌(二线治疗)

2012年10月12日:非小细胞肺癌(一线治疗)

2013年9月6日: 晚期胰腺癌

2019年3月8日:治疗PD-L1阳性的转移型三阴性乳腺癌(联合免疫治疗)


而白蛋白紫杉醇在2009年才正式进入中国市场,到如今已有10年,但目前正式批准的适应症,尚只有乳腺癌。2018年,在中国CSCO乳腺癌治疗指南中,白蛋白紫杉醇被推荐用于既往蒽环类治疗失败的患者,推荐级别为1A级。这是最高级别的推荐,要想获得这个力度的推荐,必须要有高水平、高质量的临床治疗证据,还要获得专家组的统一背书。

 

当然,随着中国对癌症药物批准政策的改变,国外新药进入中国的速度在加快,新的适应症批准,也会加速。可以预见到的是,越来越多的患者,可能获益于白蛋白紫杉醇的治疗。

 

如果把乳腺癌、肺癌、胰腺癌的人数加起来,中国每年因为这几种癌症离世的患者,约64万人,占所有癌症死亡数的22%[4]。

 

对于肺癌,与紫杉醇相比,白蛋白紫杉醇对鳞状细胞癌(41% vs. 24%)和大细胞癌(33%  vs. 15%)的客观缓解率更高[5]。研究还发现,在有糖尿病史的患者中,白蛋白紫杉醇的治疗效果优越性特别明显[6]。白蛋白紫杉醇和紫杉醇分别联合卡铂进行治疗,白蛋白紫杉醇组的中位数无进展生存期是10.9个月,比紫杉醇组的4.9个月提高了一倍;白蛋白紫杉醇组的中位数总生存期是17.5个月,也比紫杉醇组的11.1个月增加了半年。

 

对于晚期胰腺癌,吉西他滨化疗后两年的生存率只有4%,而白蛋白紫杉醇联合化疗把生存率翻了一番,提高到了9% [7]。


3. 白蛋白紫杉醇的明天:联合免疫治疗


这里需要特别介绍一下的,是白蛋白紫杉醇联合PD-1抗体对三阴性乳腺癌的治疗[8]。

 

众所周知,免疫治疗是当下最火的抗癌疗法之一。目前,美国有7款免疫治疗的抗体药物获得批准,用于各种癌症的治疗;在中国也已有四种抗体药获得批准,其中包括两款国产药物和两款进口药物,另有两款国产药物在等待批准。

 

但是,免疫治疗是也具有局限性。以肺癌为例,肺癌属于比较适合免疫治疗的“热肿瘤”——基因突变较多、肿瘤组织里免疫细胞较多,但是如果晚期患者PD-L1表达不高,也需要联合化疗才能在一线治疗中显示出治疗效果。

 

免疫治疗一直以来对乳腺癌都不能有所突破,除了很少一部分微卫星不稳定性高(MSI-H)或带有错配修复缺陷(dMMR)的患者,可以使用PD-1抗体K药来治疗。

 

而三阴性乳腺癌,更是乳腺癌中的老大难。其他亚型的乳腺癌,如果是HER2阳性,可以使用靶向治疗,而如果是激素受体阳性,也可以使用内分泌治疗。但是对于三阴性乳腺癌,一直以来药物治疗主要就靠化疗,一但耐药,便束手无策。

 

对三阴性乳腺癌的一个治疗思路,是免疫治疗联合化疗,通过化疗杀伤癌细胞,把“冷肿瘤”改变成“热肿瘤”,从而提高免疫治疗的效果。

 

但不是随便一个化疗药物,都可以用来联合免疫治疗。比如紫杉醇,因为需要使用类固醇激素来预处理防止过敏反应,这会让免疫治疗的疗效打折。

 

而白蛋白紫杉醇,因为不存在类固醇的问题,又能在癌组织快速富集,自然就成为与免疫治疗强强联合的首选。

 

在早期临床试验中,抗PD-L1抗体Atezolizumab与白蛋白紫杉醇联用,在转移性三阴乳腺癌的一线治疗中,取得了53.8%的客观缓解率[9]! 在PD-L1阳性患者中的III期临床试验结果表明,白蛋白紫杉醇联合PD-L1抗体治疗获得了25个月的总生存期,明显高于白蛋白紫杉醇单独治疗(15.5个月)[8]!

 

但是白蛋白紫杉醇的联合治疗并不只局限于PD-L1抗体,目前有联合PD-1抗体的临床试验正在进行,包括一个对三阴乳腺癌的III期临床。

 

白蛋白紫杉醇的联合免疫治疗也不会局限于三阴乳腺癌。根据文献报道,有2例HER2阳性的乳腺癌患者,在使用各种HER2靶向治疗药物之后产生耐药性,病情进展,但是在白蛋白紫杉醇联合PD-1抗体治疗之后,都获得了缓解[10]!目前对于HER2阳性的乳腺癌,也有白蛋白紫杉醇联合PD-1抗体的临床试验在进行。

 

借力于白蛋白紫杉醇,乳腺癌的治疗终于走进了免疫治疗时代。


图/ 2018年ESMO大会上报道的Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇对转移型三阴性乳腺癌治疗效果[8]。


4. 连接白蛋白紫杉醇今天和明天的桥梁:亲民的药价


在癌症治疗的今天和明天之间,还隔着一个价格。很多药物,虽然效果更好,但是因为价格的因素,往往令患者望而却步。

 

一个药物再好,如果患者无法使用,治疗效果就不能成为现实。

 

白蛋白紫杉醇是在紫杉醇的基础上经过纳米工艺制造的药物,价格显然应该比紫杉醇贵。

 

因为药物研发的巨大投入,处于专利期的新药,价格不只反映生产成本,也要反映出研发投入的成本,价格因此可能贵得找不到北。

 

对于白蛋白紫杉醇这样生产成本本来就高的药物,即便仿制药在专利过期之后出现,药价也不容易一下子就降下来。

 

2018年,中国已经正式批准了石药、恒瑞生产的仿制药,但是从挂网价格来看,仿制药与进口原研药差距并不大。

 

当然,一个经过很多年研究才创造出来的高科技药物,如果只是让它卖出一个树皮价,那也是不现实的。

 

目前,进口原研白蛋白紫杉醇尚未进入全国医保,但是已经进入了湖北、宁夏、江苏、湖南等四个省的省级医保目录,在山东、浙江进入大病医保目录。

 

值得关注的是,在癌症治疗费用的构成中,除了药物本身,还有住院的花费。由于白蛋白紫杉醇可以在30分钟完成注射,因此完全可以通过门诊进行治疗。有人分析过,跟必须住院治疗的紫杉醇相比,每个化疗周期白蛋白紫杉醇门诊治疗可以减少住院8天,并节省医疗费用6300多元[11]。


如果白蛋白紫杉醇是一个写入教科书的故事,那进入医保不应该是这个故事的结局,而是一个新的篇章,让更多的患者有机会使用,也让未来联合免疫治疗,是疗效的强强联合,而不是价格的强强联合。


参考文献:

1. Gradishar, W.J., et al., Phase III trial of nanoparticlealbumin-bound paclitaxel compared with polyethylated castor oil-basedpaclitaxel in women with breast cancer. J Clin Oncol, 2005. 23(31): p. 7794-803.

2. 姜晗昉, et al., 白蛋白结合型紫杉醇治疗晚期乳腺癌的临床观察. 2013.

3. Gradishar,W.J., et al., Significantly longerprogression-free survival with nab-paclitaxel compared with docetaxel asfirst-line therapy for metastatic breast cancer. J Clin Oncol, 2009. 27(22): p. 3611-9.

4. Chen,W., et al., Cancer statistics in China,2015. CA Cancer J Clin, 2016. 66(2):p. 115-32.

5. Socinski,M.A., et al., Weekly nab-paclitaxel incombination with carboplatin versus solvent-based paclitaxel plus carboplatinas first-line therapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer:final results of a phase III trial. J Clin Oncol, 2012. 30(17): p. 2055-62.

6. Hirsh,V., et al., Weekly nab-Paclitaxel inCombination With Carboplatin as First-Line Therapy in Patients With AdvancedNon-Small-Cell Lung Cancer: Analysis of Safety and Efficacy in Patients WithDiabetes. Clin Lung Cancer, 2016. 17(5):p. 367-374.

7. VonHoff, D.D., et al., Increased survival inpancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine. N Engl J Med, 2013.369(18): p. 1691-703.

8. Schmid,P., et al., LBA1_PRIMpassion130: Resultsfrom a global, randomised, double-blind, phase III study of atezolizumab (atezo)+ nab-paclitaxel (nab-P) vs placebo + nab-P in treatment-naive, locallyadvanced or metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC). Annals ofOncology, 2018. 29(suppl_8).

9. Adams,S., et al., Atezolizumab Plusnab-Paclitaxel in the Treatment of Metastatic Triple-Negative Breast CancerWith 2-Year Survival Follow-up: A Phase 1b Clinical Trial. JAMA Oncol,2018.

10. Li, B.,et al., Remarkable response withpembrolizumab plus albumin-bound paclitaxel in 2 cases of HER2-positivemetastatic breast cancer who have failed to multi-anti-HER2 targeted therapy.Cancer Biology & Therapy, 2018. 19(4):p. 292-295.

11. 陈斌斌,范长生, 注射用紫杉醇 (白蛋白结合型) 治疗晚期乳腺癌的预算影响分析. 中国医疗保险, 2016(12): p. 60-63.




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