问药 | 转移性胃癌三线治疗新药Trifluridine/tipiracil获FDA批准

2019年2月22日，曲氟尿苷复方片（Trifluridine/tipiracil，TAS-102）获FDA批准用于接受过至少两线化疗或HER2/neu靶向治疗的成人转移性胃及胃食管结合部腺癌（GEJ）患者的治疗，前期接受过的化疗药物包括氟嘧啶、铂类、紫杉烷类、伊立替康。

 （图片来源于网络）

胃癌的治疗现状

据《2018年全球癌症统计报告》显示，胃癌在全球范围内的发病率为5.7%，位居第五位；死亡率为8.2%，位居第三位。转移性胃癌的5年生存率仅约为5%。

对于大多数晚期或转移性胃癌患者，姑息治疗是唯一的治疗选择。

对于HER2阴性胃癌患者的治疗，推荐的一线治疗药物为氟嘧啶（如氟脲嘧啶、卡培他滨或S-1）、铂类和紫杉烷类（如多西紫杉醇）联合使用；

对于HER2阳性胃癌患者的治疗，推荐的一线治疗药物为氟嘧啶、铂类、曲妥珠单抗联合使用。

然而，这些一线治疗方案的有效性较低，中位总生存期约为1年。

推荐的二线治疗药物包括：紫杉烷类、伊立替康、VEGFR-2抑制剂雷莫芦单抗。

而三线治疗药物的选择则更少，目前已获批准的三线治疗药物包括阿帕替尼、帕博利珠单抗、纳武利尤单抗。

2019年2月22日，Trifluridine/tipiracil获FDA批准，用于成人转移性胃癌及胃食管结合部腺癌的三线治疗。

（图片来源于FDA官网）

FDA审批依据

本次FDA审批依据一项多中心、干预性、随机、双盲、安慰剂对照3期临床试验，试验共纳入17个国家、110个医院的507例确诊为不可切除的、转移性胃腺癌（包括胃食管结合部腺癌）的患者，这些患者均接受过至少两线化疗并疾病进展。所有患者按2:1的比例进行动态随机分组，Trifluridine/tipiracil组接受口服Trifluridine/tipiracil +最佳支持治疗，安慰剂组接受安慰剂+最佳支持治疗，给药剂量为35mg/m2，每天两次，第1-5天和第8-12天给药，28天为一个给药周期，直到疾病进展或出现不可接受的毒性作用。

结果发现，Trifluridine/tipiracil组较安慰剂组的中位总生存期显著延长（5.7个月 vs 3.6个月，HR 0.69，95%CI 0.56–0.85，P=0.0006），无进展生存期得到显著的改善（2个月 vs 1.8个月，HR 0.57，95%CI 0.47–0.70, P<0.0001）。疾病控制率明显提高（44% vs 14%，P<0.0001）。该研究结果已于2018年10月21日登Lancet Oncology。

（图片来源于Lancet Oncology官网）

Trifluridine/tipiracil（TAS-102）的抗肿瘤作用机制

Trifluridine/tipiracil（TAS-102）是一种口服的细胞毒性化疗药物，由抗肿瘤胸腺嘧啶核苷类似物Trifluridine（FTD）和胸腺嘧啶磷酸酶抑制剂tipiracil（TPI）组成。Trifluridine能够直接混入DNA结构中，干扰DNA的功能；tipiracil通过抑制胸腺嘧啶磷酸酶，减少Trifluridine的降解以维持血药浓度。

Trifluridine/tipiracil抗肿瘤机制示意图

推荐剂量

治疗转移性胃癌及胃食管结合部腺癌的推荐剂量为35mg/m2，每日两次，与食物同时服用，第1-5天和第8-12天给药，28天为一个治疗周期。

常见不良反应

治疗转移性胃癌及胃食管结合部腺癌的常见不良反应（≥10%）包括：中性粒细胞减少、贫血、恶心、食欲减退、血小板减少、呕吐及腹泻。

此前，该药已获得美国、日本、欧盟等多个国家的批准，用于转移性结直肠癌患者的治疗。用于转移性胃癌及胃食管结合部腺癌治疗的适应症率先获FDA批准，目前，欧盟和日本的上市申请仍在审批中。

今年年初，FDA批准了一款治疗HER2阳性转移性胃癌或胃食管结合部腺癌的仿制药——曲妥珠单抗生物仿制药，预了解详情，可关注爱医传递微信公众平台，阅读文章问药|乳腺癌、胃癌又多了一款可及的“救命药”，曲妥珠单抗生物仿制药Trastuzumab-dttb获FDA批准。

如果您对文中提到的FDA批准的新药或药物的新适应症感兴趣，想要进一步了解相关信息，MORE Health爱医传递专业医学顾问等你咨询~

参考文献

[1] Kohei Shitara, Toshihiko Doi, Mikhail Dvorkin, et al. Trifluridine/tipiracil versus placebo in patients with heavily pretreated metastatic gastric cancer(TAGS): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. the lancet oncology(2018); 19(11): 1437-1448.

[2] Freddie Bray, BSc, MSc, PhD, et al. Global Cancer Statistics 2018: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA CANCER J CLIN(2018). 0: 1-31.