问药 | 转移性胃癌三线治疗新药Trifluridine/tipiracil获FDA批准

2019年2月22日,曲氟尿苷复方片(Trifluridine/tipiracil,TAS-102)获FDA批准用于接受过至少两线化疗或HER2/neu靶向治疗的成人转移性胃及胃食管结合部腺癌(GEJ)患者的治疗,前期接受过的化疗药物包括氟嘧啶、铂类、紫杉烷类、伊立替康。

 (图片来源于网络)



胃癌的治疗现状


据《2018年全球癌症统计报告》显示,胃癌在全球范围内的发病率为5.7%,位居第五位;死亡率为8.2%,位居第三位。转移性胃癌的5年生存率仅约为5%。


对于大多数晚期或转移性胃癌患者,姑息治疗是唯一的治疗选择。


对于HER2阴性胃癌患者的治疗,推荐的一线治疗药物为氟嘧啶(如氟脲嘧啶、卡培他滨或S-1)、铂类和紫杉烷类(如多西紫杉醇)联合使用;

对于HER2阳性胃癌患者的治疗,推荐的一线治疗药物为氟嘧啶、铂类、曲妥珠单抗联合使用。

然而,这些一线治疗方案的有效性较低,中位总生存期约为1年。


推荐的二线治疗药物包括:紫杉烷类、伊立替康、VEGFR-2抑制剂雷莫芦单抗。


而三线治疗药物的选择则更少,目前已获批准的三线治疗药物包括阿帕替尼、帕博利珠单抗、纳武利尤单抗。


2019年2月22日,Trifluridine/tipiracil获FDA批准,用于成人转移性胃癌及胃食管结合部腺癌的三线治疗。


(图片来源于FDA官网)


FDA审批依据


本次FDA审批依据一项多中心、干预性、随机、双盲、安慰剂对照3期临床试验,试验共纳入17个国家、110个医院的507例确诊为不可切除的、转移性胃腺癌(包括胃食管结合部腺癌)的患者,这些患者均接受过至少两线化疗并疾病进展。所有患者按2:1的比例进行动态随机分组,Trifluridine/tipiracil组接受口服Trifluridine/tipiracil +最佳支持治疗,安慰剂组接受安慰剂+最佳支持治疗,给药剂量为35mg/m2,每天两次,第1-5天和第8-12天给药,28天为一个给药周期,直到疾病进展或出现不可接受的毒性作用。


结果发现,Trifluridine/tipiracil组较安慰剂组的中位总生存期显著延长(5.7个月 vs 3.6个月,HR 0.69,95%CI 0.56–0.85,P=0.0006),无进展生存期得到显著的改善(2个月 vs 1.8个月,HR 0.57,95%CI 0.47–0.70, P<0.0001)。疾病控制率明显提高(44% vs 14%,P<0.0001)。该研究结果已于2018年10月21日登Lancet Oncology。


(图片来源于Lancet Oncology官网)



Trifluridine/tipiracil(TAS-102)的抗肿瘤作用机制


Trifluridine/tipiracil(TAS-102)是一种口服的细胞毒性化疗药物,由抗肿瘤胸腺嘧啶核苷类似物Trifluridine(FTD)和胸腺嘧啶磷酸酶抑制剂tipiracil(TPI)组成。Trifluridine能够直接混入DNA结构中,干扰DNA的功能;tipiracil通过抑制胸腺嘧啶磷酸酶,减少Trifluridine的降解以维持血药浓度。


Trifluridine/tipiracil抗肿瘤机制示意图



推荐剂量


治疗转移性胃癌及胃食管结合部腺癌的推荐剂量为35mg/m2,每日两次,与食物同时服用,第1-5天和第8-12天给药,28天为一个治疗周期。


常见不良反应


治疗转移性胃癌及胃食管结合部腺癌的常见不良反应(≥10%)包括:中性粒细胞减少、贫血、恶心、食欲减退、血小板减少、呕吐及腹泻。


此前,该药已获得美国、日本、欧盟等多个国家的批准,用于转移性结直肠癌患者的治疗。用于转移性胃癌及胃食管结合部腺癌治疗的适应症率先获FDA批准,目前,欧盟和日本的上市申请仍在审批中。


今年年初,FDA批准了一款治疗HER2阳性转移性胃癌或胃食管结合部腺癌的仿制药——曲妥珠单抗生物仿制药,预了解详情,可关注爱医传递微信公众平台,阅读文章问药|乳腺癌胃癌又多了一款可及的“救命药”,曲妥珠单抗生物仿制药Trastuzumab-dttb获FDA批准。


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参考文献

[1] Kohei Shitara, Toshihiko Doi, Mikhail Dvorkin, et al. Trifluridine/tipiracil versus placebo in patients with heavily pretreated metastatic gastric cancer(TAGS): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. the lancet oncology(2018); 19(11): 1437-1448.

[2] Freddie Bray, BSc, MSc, PhD, et al. Global Cancer Statistics 2018: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA CANCER J CLIN(2018). 0: 1-31.

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