疾病控制率达98%,这项精准靶向RET基因的实体瘤临床试验仍在招募

  • 2019-09-10 17:27:06

引言

RET融合或突变是多种实体瘤的致癌因素,然而目前尚无一款选择性RET抑制剂获批,对于仅发生RET基因突变的患者,使用多激酶抑制剂常因非靶点治疗(即靶向RET之外的基因)产生额外副作用而被迫减少给药剂量或终止治疗,临床上亟需开发单靶向RET融合或突变的治疗药物,以提高这类患者的生存期和生活质量。

2019 ASCO大会发布的名为ARROW的临床试验研究结果表明,在研新药Pralsetinib对非小细胞肺癌、甲状腺髓样癌的疗效好,疾病控制率高,毒副作用小,目前该临床试验仍在招募。


ARROW 临床试验的主要优势

1. Pralsetinib获FDA突破性疗法认证,疗效和安全性具有一定的保障。

2. Pralsetinib疗效显著,对RET突变或融合的抑制作用是已获批的多激酶抑制剂的10倍以上。

3. 该临床试验的前期研究结果显示:

① Pralsetinib的疾病控制率和客观缓解率较高。

  • 治疗甲状腺髓样癌的疾病控制率高达98%,客观缓解率达46%
  • 治疗非小细胞肺癌的疾病控制率达91%,客观缓解率达56%

② Pralsetinib对化疗和多激酶抑制剂耐药患者亦有效

③ Pralsetinib对不论哪个RET突变的癌种均有效

④ 多发生低级别、可逆的毒副作用,对患者的伤害小


RET突变或融合在不同癌种中的发生率

RET是一种原癌基因,其突变或融合驱动多种癌症的发生。RET突变或融合的发生率在非小细胞肺癌(NSCLC)中约占1%-2%,甲状腺乳头状癌中约占10%-20%,甲状腺髓样癌(MTC)中约占60%(晚期患者中高达90%)。而在结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌等癌症中的发生率则较低。




抑制RET突变/融合对NSCLC治疗的意义

据《2018年癌症统计报告》显示,肺癌在全球的发病率和死亡率均排名第一。虽然仅约1%-2%的非小细胞肺癌是由RET融合导致的,但因患肺癌的人口基数大,RET融合阳性患者的病例数并不少。遗憾的是,目前尚无一种治疗RET融合的疗法获批,亟需开发靶向RET融合的治疗药物,以提高RET融合阳性肺癌患者的生存期和生活质量。


抑制RET突变/融合对MTC治疗的意义

甲状腺癌在全球的发病率排名第九,RET突变是约90%甲状腺髓样癌(占甲状腺癌的3%-5%)、约20%的甲状腺乳头状癌(占甲状腺癌的70%)的致癌因素。如此看来,发生RET融合的甲状腺癌患者占比并不低。

然而,目前尚无一款选择性RET抑制剂获批。而批准用于治疗甲状腺髓样癌的多激酶抑制剂常存在着因非靶点治疗(即靶向RET之外的基因)产生额外副作用而被迫减少给药剂量或终止治疗的缺点,故临床上亟需开发精准靶向RET突变的药物,以提高疗效,降低毒副作用,使这类患者真正受益于精准医疗。


Pralsetinib应运而生

Pralsetinib(别名:BLU-667)是一种口服、高选择性的RET变异(突变或融合)及耐药突变抑制剂。

体外研究发现,Pralsetinib对RET变异和耐药突变的抑制作用是其他已获批的多激酶抑制剂的10倍以上;体内研究发现,在不抑制血管内皮生长因子受体2(VEGF-2)的情况下,Pralsetinib对发生RET融合的非小细胞肺癌和RET突变的甲状腺癌异种移植瘤的生长具有明显的抑制作用。

名为ARROW的临床试验研究结果发现:不论是哪个癌种发生RET突变,Pralsetinib均显示持续的抗肿瘤活性,且耐受性良好,该药治疗RET融合阳性非小细胞肺癌和RET突变甲状腺髓样癌的积极研究结果于2019年6月发布于ASCO大会。


治疗RET融合阳性NSCLC

ARROW临床研究共纳入79例晚期RET融合阳性非小细胞肺癌患者,这些患者中有39%发生了脑转移。

在57例可评估疗效的患者中,客观缓解率(ORR)达到56%,疾病控制率达91%。在30例前期接受过基于铂类化疗的患者中,ORR达60%。

治疗相关不良反应多为低级别、可逆的,如:AST、ALT升高、高血压、中性粒细胞减少、疲劳、便秘。


治疗RET突变甲状腺髓样癌

ARROW临床研究共纳入60例RET突变甲状腺髓样癌患者。

在49例可评估的甲状腺髓样癌患者中,客观缓解率达到47%;在26例经多激酶抑制剂(凡德他尼、卡博替尼)治疗后耐药的患者中,客观缓解率达46%。疾病控制率达98%。

治疗相关不良反应多为低级别、不可逆的,如白细胞下降,AST、ALT升高,中性粒细胞减少,高血压。


基于ARROW临床试验的积极研究结果,Pralsetinib已获FDA突破性疗法认证用于治疗①经基于铂类化疗后疾病进展的RET融合阳性非小细胞肺癌;需要接受系统治疗但没有满意的可替代治疗方案的RET融合阳性甲状腺髓样癌。


目前,ARROW临床试验仍在招募,招募对象为RET融合阳性非小细胞肺癌、RET突变甲状腺癌以及其它RET融合或突变的实体瘤患者,纳入及排除标准如下:

纳入标准

1、年龄:≥18岁;

2、血检确诊为RET重排/融合或突变的实体瘤;

3、肿瘤不可切除;

4、ECOG评分为0-1。


排除标准

1、除RET突变之外,还有其他基因突变,如:NSCLC患者携带EGFR、ALK、ROS1或BRAF突变,结直肠癌患者携带KRAS、NRAS或BRAF突变;

2、在入组前14天,检测结果出现下列任何一种:

     · 血小板计数<75×10^9/L

     · 中性粒细胞计数绝对值<1.0×10^9/L

     · 血红蛋白<9.0g/dL

     ·无肝转移患者的AST或ALT>3ULN;肝转移患者的AST或ALT>5ULN

     ·总胆红素>1.5×ULN

     ·肌酐清除率<40mL/min

     ·血磷>5.5mg/dL

3、校正后的QT间期>470ms或患有QT间期延长综合症或尖端扭转;

4、严重的心血管疾病;

5、中枢神经系统转移或与进行性神经症状相关的原发性CNS肿瘤;

6、间质性肺炎或放射性肺炎;

7、曾接受过RET抑制剂治疗。


爱医提示

参与以上多中心临床试验的医院中,麻省总医院(Massachusetts General Hospital)、科罗拉多大学癌症中心(University of Colorado Cancer Center)等,均为More Health爱医传递的合作医院。

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缩略词

NSCLC:non small lung cancer 非小细胞肺癌

MTC:medullary thyroidcancer 甲状腺髓样癌

ORR:客观缓解率

 

参考文献

[1] Subbiah V, Gainor JF, Rahal R, et al. PrecisionTargeted Therapy with BLU-667 for RET-Driven Cancers. 2018; 8(7): 836-849.

[2] Piotrowska Z, Isozaki H, Lennerz JK,et al. Landscape of Acquired Resistance to Osimertinib in EGFR-Mutant NSCLC andClinical Validation of Combined EGFR and RET Inhibition with Osimertinib andBLU-667 for Acquired RET Fusion. 2018; 8(12): 1529-1539.

[3] Bray F, Ferlay J,Soerjomataram I, et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates ofincidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. 2018; 68(6):394-424.

[4] 2019 ASCO Abstract 9008.

[5] 2019 ASCO Abstract 6018.

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