具有广泛肝转移的胶质母细胞瘤罕见病例

具有广泛肝转移的胶质母细胞瘤罕见病例

胶质母细胞瘤（GBM）是最常见的和最积极的恶性脑肿瘤，起源于胶质细胞。它们要么产生德诺沃（原发性胶质母细胞瘤），要么来自低级扩散胶质瘤（二级胶质母细胞瘤），有时在多年后出现。美国每年每10万人中3例，每年约有12500例。中位生存期约为13个月，5年生存率远低于5%。

贝利和库欣最初在1926年描述了颅内胶质瘤的瘦身转移，并说这种肿瘤不会有颅外转移。然而，戴维斯在1928年首次描述了颅外GBM转移。GBM对颅外转移的识别和明显发生率从1993年的0.44%增加到目前的2%：其中一些增加可能是真的，其中一些可能是由于现代疗法的存活时间更长。一篇评论文章报告说，GBM的神经外转移包括扩散到肺和胸膜（60%）、宫颈淋巴结（51%）、骨骼（31%），而且很少扩散到肝脏（20%）。

然而，更不寻常的转移性胶质母细胞瘤的例子也报告在心脏，肾上腺，肾脏，隔膜，介质，和胰腺。在原发性脑肿瘤诊断后，检测这种遥远传播的中位数时间报告为8.5个月，从诊断到死亡的中位时间为1.5个月。我们报告了一例具有广泛肝转移的GBM病例，同时回顾了以前关于GBMs肝转移的报告，并讨论了转移的可能机制。

案例介绍

一名65岁男子有良性肺质量（1985年切除）、甲状腺癌（2016年甲状腺切除术后状况）和最近诊断为前列腺癌（格里森3+3级;2018年前列腺特异性抗原[PSA]6.25ng/mL）;由于前两周的头痛和腿部无力，他到医院外就诊。体格检查正常。CT扫描显示右前额，中线移位1厘米（图1A），左下叶肺结核（图1B）1.4厘米（最大尺寸），左肝叶（图1C）3.3厘米×2.1厘米低度病变。他被转到我们医院了MRI显示，5.6厘米×6.5厘米×6.1厘米的卵巢，突出，主要是外周增强质量在右前额叶内，与多个出血的foci（图2A）。

肿瘤是严重完全切除，被发现是一个IDH野生型胶质母细胞瘤，没有MGMT促进甲基化，没有ATRX突变。他的医院课程因急性肺栓塞而变得复杂，需要放置劣质静脉卡瓦过滤器。他最终被遣散到康复中心。随后，他被看到在我们的医学肿瘤诊所，并计划并发特莫佐洛米德（特莫达尔）和外部光束放射治疗，根据典型的斯图普方案。

图1 初始演示时脑、胸和肝脏的CT扫描

然而，在开始治疗之前，他因头晕和左侧虚弱恶化而被重新入院。重复的MRI显示，在前切除部位，影响基础大脑帕伦奇马的显著复发性增强质量，中线移位约1.1厘米（图2B）。复发性肿瘤被切除，同时大量脱毛皮下皮、硬膜外和内膜内疤痕组织。病理学上，它是复发性胶质母细胞瘤。值得注意的是，患者在任何阶段都不需要任何静脉切除术分流（VPS）。在这次手术中，病人被发现有针脓肿与皮下和可能的骨瓣参与。此外，培养物显示皮下组织白喉，凝血酶阴性葡萄球菌，白喉，念珠菌寄生虫病，和紫杉醇。他因静脉注射万科霉素和氟康酮而出院超过4周。

不幸的是，由于感染，患者没有及时接受辅助口服特莫佐洛米德/放射治疗，随后他出现了精神状态改变（AMS）、急性肾损伤（AKI）和败血症休克。作为AMS工作的一部分，在医院外进行的脑磁共振成像显示左腹产区有新的病变，患者随后再次被转到我们医院。一个新的大脑MRI确认了右前额区域和左侧腹叶（图2C）内的更多新病变。作为AKI工作的一部分，他的腹部超声波和MRI揭示了无数的推定转移性病变涉及所有肝段（图3）。肝脏活检揭示了一种转移性表皮恶性肿瘤，在理论上与动脉内胶质母细胞瘤相同。一个多星期后他死了。

图2。大脑的MRI

图3。MRI肝脏

肿瘤病理学

最初的切除产生了一块7.2厘米×5.1厘米×1.4厘米的脑组织，大部分被肿瘤所取代，并带有广泛的坏死。肿瘤有一个上皮生长模式与圆形到多边形细胞与大多集中放置的胸膜核与实质性的间质活性（图4A）。在几个foci中，坏死被小肿瘤细胞的苍白（图4B）所包围。最初，因为标本没有边缘与正常的大脑来评估渗透生长，据认为，肿瘤可能是转移性的，但广泛的免疫染色体小组确定，它不是癌、生殖细胞肿瘤或黑色素瘤：具体来说，细胞角蛋白（细胞角蛋白7，细胞角蛋白20，抗体CAM5.2），甲状腺转录因子1（TTF1），没有免疫反应。

纳普辛，P40，CDX2，PSA，HMB45，或MART-1/美兰-A（抗体A103）.这些结果倾向于排除癌（细胞克拉廷斯阴性）-具体来说，癌包括肺非小细胞癌（TTF1，纳普辛，P40），胃肠道原发性癌（CDX2），前列腺癌和黑色素瘤（HMB45，MART-1）。也考虑了生殖细胞的起源，但10月3/4的免疫污渍和α-胎儿蛋白都是阴性的。

这些结果促使一组适合胶质瘤的免疫污渍，揭示了广泛的细胞质免疫活性维他命，罕见的肿瘤细胞与细胞质胶质纤维酸性蛋白（GFAP）免疫反应（图4C）：没有细胞对突触物理或神经丝蛋白（神经胶质蛋白，抗体RMDO20）具有免疫反应。神经元标记Neu-N具有广泛的核免疫反应。这些结果有利于差异差（GFAP表达不良）、高等级胶质瘤（胶质母细胞瘤）和异常神经元（Neu-N）免疫反应。这进一步证实了一个渗透的生长模式的演示，与包裹的轴突免疫阳性NFP，一些仍然骨髓显示与卢克索尔快速蓝色（LFB）污渍，以及单渗透肿瘤细胞在相邻完整的LFB阳性白质。Ki67免疫斯坦标记了约50%的肿瘤细胞核（图4D）。

IDH1R132H突变的蛋白质产物没有免疫反应，而ATRX蛋白的免疫污渍标记了所有肿瘤细胞核，表明ATRX基因没有突变或缺失。进一步的检测显示，MGMT促进剂没有甲基化，也没有共同删除染色体手臂1p和19q（因此，与IDH的结果，排除寡头状胶质瘤）。原位杂交检测的荧光表明肿瘤是四倍体。鉴于患者的年龄和MGMT甲基化的缺乏，IDH基因没有测序。

图4。肿瘤病理学

第二次颅骨切除术的复发性脑肿瘤在组织学上与第一次（图5A）相同：像原来的，它大多是坏死的。肝脏活检显示肿瘤具有相同的组织学外观（图5B）。这个肿瘤，像最初被切除的脑肿瘤一样，对细胞角蛋白（抗体鸡尾酒AE1/AE3，细胞角蛋白7，细胞角蛋白20），TTF1或CDX2没有免疫反应。与脑病变不同，该肿瘤缺乏任何GFAP免疫反应，但它是维他汀和Neu-N免疫反应。

图5。肿瘤病理学

讨论

GBM是具有高度攻击性的脑癌。它们通常通过白质生长和渗透，然后通过渗透到相邻的组织，包括穿过体积卡洛苏姆到相反的脑半球而连续扩散。中枢神经系统（CNS）通过脑脊液（CSF）通路发生远点传播，在少数情况下，通过造血途径进行全身部位。1969年，根据对18，000名脑肿瘤患者的尸检结果进行了广泛的审查，只报告了35例有据可查的远血源转移传播病例，这些病例是GBM。这些转移涉及宫颈和介质区域淋巴结、肺、肝脏和骨骼。罕见的转移也报告在心脏，肾上腺，肾脏，隔膜，介质和胰腺。大多数描述的肝转移病例有单个或几个转移性肿瘤：只有1例报告4个或更多转移性肝病变3(桌子3,4,9,13-24).据我们所知，我们的病例是第一个GBM病例，报告有广泛的肝转移。

表。GBM和颅外肝转移报告患者摘要

GBM的神经外转移是罕见的，原因有很多：血脑屏障（BBB）可能构成肿瘤细胞通过血管壁侵入的重要屏障：颅内鼻窦被封闭在密集的杜拉尔膜中，使肿瘤细胞难以渗透：和腹腔静脉是薄壁的，可能会崩溃从压缩之前，他们可以被一个不断扩大的肿瘤穿透。

此外，胶质瘤细胞不经常表达纤维素， CNS中缺乏胶原蛋白和纤维素使胶质瘤细胞对血管壁的亲和力相对较差，使得直接血管内皮入侵和随后的颅外播种更加困难。

描述良好的GBM颅外转移分子机制的动态尚不清楚。然而，据报道，这种转移性扩散与细胞的播种有关，在立体定向活检、颅骨切除术、心室手术分流或放射治疗期间。根据这一假设，医疗程序或放射治疗（VPS以外的，导致直接播种）破坏当地的BBB，从而促进转移。

我们回顾了从PubMed到2021年3月所有带有肝脏转移的GBM可用文献。根据此审查，几乎所有的肝脏转移发生在最初的神经外科切除原发性GBM后。在肝肿瘤发展之前，只有1名患者没有接受过手术：相反，他接受了放射治疗，这也符合这一假设。在假设患者谁没有接受任何神经外科手术或放射治疗，GBM的进展也可能破坏和侵入周围的组织，包括BBB，动脉或静脉，CSF，和杜拉尔静脉空间，最后导致造血远转移。

我们病人的情况就是这样，他们在演示时有肝和肺转移。这表明，神经外转移也可以自发地产生于大脑的原发性GBM，颅骨手术和放射治疗都不是胶质母细胞瘤的远期外传播的先决条件。淋巴转移也可能存在，并导致GBM颅外转移。

最近在大脑生理学和解剖学方面有两个令人兴奋的发现，一个是CNS淋巴系统和2015年的Cns（杜拉尔）淋巴系统。根据这些发现，大脑的CSF很可能渗透到淋巴系统中，然后与脑膜淋巴系统相连。脑膜淋巴系统将CSF排入杜拉尔淋巴血管。最重要的是，杜拉尔淋巴血管能够携带CSF液、CNS抗原和免疫细胞到深颈淋巴结。这表明GBM细胞有机会迁移和转移到深颈淋巴结，最终循环成血液并逃离CNS。

一旦GBM细胞循环到周围血液中，这些肿瘤细胞如何转移到肝脏或其他颅外器官的解释仍然难以捉摸。"种子和土壤"假说提出，一些肿瘤细胞有选择地转移到给定器官内的特定区域，表明肿瘤细胞要么需要只在类似的微环境下生长，要么肿瘤细胞上有表面标记，这些标记物特别与器官或特定部位的内皮细胞上的受体结合。在一项筛选不同癌症以发现组织选择基因过度表达的研究中，结果显示，胶质母细胞瘤选择性地过度表达基因，这些基因在肺癌（26个基因）和肝癌（18个基因）中也表达过度。这项研究的结果表明，肿瘤可能更倾向于转移器官，以窝藏具有类似过度表达组织选择性癌症基因的细胞，为器官造反提供了理由。此外，循环GBM细胞已被证明是有一个介质表达特征：一些研究者认为，这解释了这些细胞获得血液的能力。

穆勒等人首先报告说，20%的GBM患者在外周血液中循环了GBM细胞：这个数字显然比2012年报告的GBM颅外转移发生频率更高。循环的GBM细胞可用于预测对治疗的反应，并确定CNSGBM复发和辐射坏死之间的差异诊断。并观察到一些循环的GBM细胞有EGFR扩增，这表明EGFR信号可能支持GBM的颅外传播。TGF-阿尔法/EGFR信号通路在结肠癌肝转移中起着关键作用。临床上，EGFR抑制剂帕尼图马布（Vectibix）与切图西马布（埃尔比图）的结合已被用于治疗不可救药的转移性结肠癌。然而，关于GBM肝转移是否也与EGFR过度表达有关，以及EGFR是否可能成为转移性GBM治疗的目标的问题尚未得到调查。

免疫系统也可能在GBM颅外转移中发挥作用。这一观点得到了从胶质母细胞瘤捐献者移植器官接受者中发现颅外胶质母细胞瘤的支持。大约12.5%至25%的患有胶质母细胞瘤的器官捐献者可能将肿瘤传染给器官接受者。在对11名接受GBM患者捐赠的固体器官移植患者的回顾中，所有3名肝移植患者都发展成GBM肝转移，平均存活7个月：所有3名肾移植患者均有肾转移，平均存活17.3个月：5名肺移植患者中4人出现肺转移。还表明，GBM将在免疫缺陷小鼠模型中皮下生长。

在大多数GBM患者中，这些颅外胶质母细胞瘤的生长和增殖可能受到周围免疫系统的抑制。然而，在移植后患者中，免疫系统在肌原体上受到抑制，可以想象不能杀死循环的GBM细胞。此外，mTOR抑制剂还可能导致葡萄糖代谢异常，这可能导致T细胞衰竭。相比之下，CNS传统上被认为是免疫特权。胶质母细胞瘤具有免疫抑制微环境，由于在GBM上表达编程的死亡-利甘1（PD-L1），肿瘤相关的巨噬细胞，和细胞因子的异常调节。这种免疫抑制微环境有助于逃避免疫攻击;因此，即使GBM细胞具有中度至高PD-L1表达，检查点抑制剂在CNS中也不能很好地发挥作用。然而，一旦GBM细胞循环到血液中，失去免疫抑制的微环境，检查点抑制剂是否会开始起作用并杀死这些单个GMB细胞或细胞簇尚不得而知。

颅外GBM转移没有完善的治疗方法。在有限的数据下，选项可能包括前期特莫佐洛米德、带卡博铂的贝瓦西祖马布（阿瓦斯汀）或带卡博铂的多克他塞尔。其他的可能性是较旧的方案，如环磷酰胺，多索鲁比辛（阿德里亚霉素）和伊托波赛德。研究GBM转移和治疗的一个障碍是缺乏理想的动物模型。传统的小鼠模型不会模仿人类的BBB和免疫系统。然而，灵感来自结肠直肠癌患者的三维器官的培养与局部免疫反应共同培育肠道上皮器官，一些研究者现已开发出脑器官模型。最近，BBB器官也被开发出来，以研究CNS治疗在整个BBB的渗透性。在不久的将来，第三代DNA测序可以检测血液中单个循环GBM细胞的基因表达特征，并可能预测治疗的反应和转移的位置。

结论

总之，我们报告了一例罕见的GBM病例，该病例在一名患有2次颅骨切除术且未接受化疗和放射治疗的患者中广泛转移了宫内肝。这个特定患者的颅外转移机制尚不清楚。然而，已经表明，诱导性、造血性和淋巴传播都是可能的。甚至在许多患者手术前就已经检测到循环GBM细胞。这些循环的GBM细胞被认为可以预测治疗后环境中的早期复发，我们相信，目前的研究结果将为该领域提供诊断工具，用于区分早期复发和放射坏死。新型脑器官、BBB器官等先进生物技术的进步，将有助于进一步探索GBM肿瘤和转移的发病机制，支持新型治疗方法的发展。比较匹配的原发肿瘤和转移性肿瘤中的分子异常，将使我们能够更好地了解这些罕见的遥远转移发生背后的机制，以及利用匹配的器官。