靶向PD-1/PD-L1最新获批上市药物盘点

  • 2017-09-28 16:00:00

1 什么是PD-1/PD-L1

PD-1,英文全称是programmed death 1,中文译为程序性死亡受体1。PD-1是一个由288个氨基酸组成的Ⅰ型跨膜蛋白,主要分为Ig V型胞外段、跨膜域以及胞内段三个部分。早在20世纪90年代,日本科学家Ishida Y等人[1]发现该蛋白可以作为一类细胞程序性死亡的标志物,PD-1因此而得名。与之对应的PD-L1,英文全称是programmed death-ligand 1,中文译为程序性死亡受体-配体1。PD-L1 是PD-1 的一个天然配体。1999年,Dong H等[2]在抗原呈递细胞表面发现了一种B7家族的类似蛋白,将其命名为B7-H1。与家族中其他成员类似,B7-H1也具有T细胞共刺激作用。进一步研究表明,该蛋白能选择性地与PD-1结合,并进一步引起T细胞凋亡,于是将其更名为PD-L1[3]。

2、PD-1/PD-L1作用机制

PD-1/PD-L1是一对免疫共抑制分子。生理状况下,PD-1与PD-L1相互作用产生的负向信号,被称为免疫检查点,亦可理解为是一种“刹车”机制,其重要作用是抑制过度免疫反应[4]。PD-1胞内段具有两个关键功能域,N端的免疫受体酪氨酸抑制基序(Immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif,ITIM)及C端的免疫受体酪氨酸转换基序(Immunoreceptor tyrosine-based switch motif,ITSM)。两者在PD-1发挥免疫负向调节过程中具有重要作用。生理状况下,PD-1低表达于诸多类型的免疫细胞表面,当T细胞受到双信号激动之后,PD-1表达上调。PD-L1广泛表达于抗原提呈细胞,当肿瘤发生时,PD-L1表达上调。一旦肿瘤被外周T细胞浸润,大量PD-1便可与PD-L1结合产生了过度的负向调节信号,启动“刹车”机制,使原本活跃的T细胞受体(T cell receptor,TCR)下游信号受到抑制,T细胞逐渐失去功能,甚至走向凋亡,这就是经常被提到的肿瘤免疫逃逸。而如果有办法抑制PD-1与PD-L1结合后产生的“刹车”效应,理论上就可以使T细胞能够继续有效的对肿瘤细胞进行杀伤,达到抑制肿瘤发生发展的效果[4]。多年来,科学家通过不懈的努力,终于研发出了PD-1/PD-L1的靶向药物,为肿瘤的干预和治疗揭开新的一幕。

 3 PD-1/PD-L1已获批的靶向药物

截止到2017年9月,美国FDA获批上市的抗PD-1/PD-L1靶向药物共5个,其中2个为靶向PD-1的药物,3个为靶向PD-L1的药物,详见下表[5]。

 PD-1/PD-L1的显著疗效,使科研团队在不同适应症的临床试验中充满了期待。事实证明,该类靶向药物的新的适应症,特别是针对难治性实体瘤的效果的确可观。FDA更是基于最新的临床试验数据,加速批准上述药物的新的适应症。

以Opdivo为例,此前获批的适应症就已经达到了8个,分别为黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、结肠癌以及胃癌。而就在2017年9月22日,FDA再次加速批准了Opdivo新适应症,用于曾经接受过小分子抑制剂索拉菲尼治疗的肝癌患者。此外,2016年末,Opdivo联合Yervoy治疗复发性小细胞肺癌的I/II期研究也公布了研究结果,客观缓解率为25%,预计2年总生存率达到30%,并且试验未观察到新的不良反应发生,该结果给小细胞肺癌的治疗提供了有效新思路[6]。

Keytruda的适应症主要包括晚期非小细胞肺癌、黑色素瘤、晚期肾癌以及复发或转移的头颈部鳞癌。目前有两大亮点值得关注和期待。第一个亮点是该药物在2016年被批准可作为非小细胞肺癌的一线治疗药物来使用,主要针对PD-L1强阳性的患者。相关数据表明,该类患者使用Keytruda后,与对照组(化疗药物)相比较,PFS(无进展生存期)和OS(总生存期)均呈现显著优势。第二个亮点是Keytruda有望为三阴性乳腺癌患者带来希望。在2016年举办的圣安东尼奥乳腺癌的大会报告表明,Keytruda联合Halaven治疗三阴性乳腺癌,总缓解率可达33.3%。尽管评估对象样本量较小,只有39例,但无疑为严重缺乏有效治疗手段的三阴性乳腺癌患者提供了新的治疗策略[7]。

另外三种靶向PD-L1的药物的适应症主要包括尿路上皮癌、非小细胞癌以及默克尔细胞癌。这三种药物目前适应症较少,相关的临床试验也都在加紧进行中,相信在不远的未来,一定会有更多的新适应症出现。

值得一提的是,可以看到目前已经上市的五种药物均为大分子抗体药物,尚无PD-1/PD-L1的小分子抑制剂获批上市。大分子抗体药物(生物药)的优势在于与靶点亲和力高,可以充分发挥阻断后效应,然而与小分子药物(化学药)相比,其给药途径的单一性、体内分布和代谢的不稳定性以及造价昂贵等不足,是药厂和患者不得不考虑的问题。因此,可以期待,靶向PD-1/PD-L1的小分子抑制剂的上市,势必将为抗PD-1/PD-L1药物开启新的篇章,为更多的肿瘤患者造福。

References:

[1]   Ishida Y, Agata Y, Shibahara K and Honjo T. Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death. Embo J. 1992; 11(11):3887-3895.

[2]   Dong H, Zhu G, Tamada K and Chen L. B7-H1, a third member of the B7 family, co-stimulates T-cell proliferation and interleukin-10 secretion. Nat Med. 1999; 5(12):1365-1369.

[3]   Dong H, Strome SE, Salomao DR, Tamura H, Hirano F, Flies DB, Roche PC, Lu J, Zhu G, Tamada K, Lennon VA, Celis E and Chen L. Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion. Nat Med. 2002; 8(8):793-800.

[4]   Boussiotis VA. Molecular and Biochemical Aspects of the PD-1 Checkpoint Pathway. N Engl J Med. 2016; 375(18):1767-1778.

[5]   Zolkind P and Uppaluri R. Checkpoint immunotherapy in head and neck cancers. Cancer Metastasis Rev. 2017.

[6]   Schmutz JL. [Psoriasis and psoriatic arthritis induced by nivolumab (Opdivo(R))]. Ann Dermatol Venereol. 2016; 143(12):881-882.

[7]   Kwok G, Yau TC, Chiu JW, Tse E and Kwong YL. Pembrolizumab (Keytruda). Hum Vaccin Immunother. 2016; 12(11):2777-2789.

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