出国看病免疫治疗联合靶向治疗

出国看病免疫治疗联合靶向治疗

在过去几十年中，肿瘤特异性驱动突变和紊乱信号通路的鉴定为靶向治疗的发展铺平了道路。这些药物已广泛应用到包括乳腺癌（如HER2抑制剂）、胃肠道肿瘤（如EGFR抑制剂）、妇科肿瘤（如PARP抑制剂）和黑色素瘤（如BRAF抑制剂）等不同类型恶性肿瘤的治疗中，并且临床已经证实这些药物有效。然而面临的主要问题之一是缺乏持久的药物反应，突显了制订替代疗法来克服耐药的必要性。近年来人们逐渐认识到这些靶向药物的免疫调节作用，表明分子靶向治疗联合免疫检查点抑制剂可能有协同效应。

出国看病临床前模型证明T细胞杀伤作用在靶向治疗中的重要性

临床前模型已经证明了T细胞依赖性肿瘤杀伤作用在靶向治疗中的重要性。例如，转移性黑色素瘤患者使用BRAF抑制剂可增加CD8+T细胞浸润到肿瘤中并减少免疫抑制细胞因子的产生，从而形成有利于控制肿瘤的肿瘤微环境（Wihnott等，2012）。在黑色素瘤动物模型中，CD8+T细胞是BRAF抑制剂起作用所必需的（Knight等，2013；Cooper等，2014）。此外，当BRAF抑制剂与PD-1抑制剂联合应用时，CD8+T细胞抗肿瘤活性增强。

目前，正在进行的I期、II期临床试验已经开始评估派姆单抗联合BRAF抑制剂和MEK抑制剂（Dabrafenib和Trametinib）治疗黑色素瘤和其他实体瘤患者的疗效与安全性（NCT02130466）。索拉非尼（Sorafenib）是一种多激酶抑制剂，可以减弱小鼠模型中pD-1和Treg细胞介导的免疫抑制，从而促进抗肿瘤免疫（Chen等，2014）。一项I期临床试验（NCR03006926）正在探究派姆单抗联合酪氨酸激酶抑制剂乐伐替尼（Lenvatimb）应用的效果。

奥拉帕尼（Olaparib）是一种口服多（ADp_核糖）聚合酶（PARP）抑制剂，已用于卵巢癌BRCA1和BRCA2突变患者的治疗通过抑制PARP，它可以增加DNA损伤频率，因此产生更大的突变负荷，增强了免疫细胞抗肿瘤活性。有趣的是，最近的动物研究表明PARP抑制剂通过增加腹膜T细胞数量发挥免疫调节作用（Huang等，2015）。

出国看病靶向血管的抗体通过不同的机制调节免疫系统

最近，一项招募26名妇科肿瘤女性的研究在对奥拉帕尼与度伐单抗（Durvalumab;PD-L1抑制剂）联合使用的效果做研究。据报道，该组合疗法疾病控制率为83%且安全性可接受，表明具有良好的治疗作用（Lee等，2017）。

靶向血管生成的抗体，如用于治疗结直肠癌与妇科恶性肿瘤的贝伐单抗（抗VEGF抗体）可通过不同的机制调节免疫系统。例如，在动物模型中抗血管生成剂可以增强T细胞浸润，同时增加抗肿瘤活性（Manning等，2007）。贝伐单抗可以降低结直肠癌中的Treg细胞和MDSC细胞群数量（Terme等，2013）,且由此产生的缺氧条件可上调PD-L1表达。这些数据表明，抑制血管生成与免疫检查点抑制剂联合使用可以增强抗肿瘤效应。最近的临床试验表明，贝伐单抗联合伊匹单抗（抗CTLA-4抗体）可使黑色素瘤患者临床获益（Hodi等，2014）。目前正在进行贝伐单抗联合派姆单抗治疗卵巢癌（NCT02853318）和实体瘤脑转移（NCT02681549）的研究。

随着获批的靶向药物和免疫检查点抑制剂不断增多，需要进一步阐明这种联合治疗的免疫调节机制，以便确定更有效的疗法。