她只是便血,结果发现胃癌+肠癌!来,了解一下医生的治疗建议

  • 2019-04-08 09:26:14

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英姐53岁。

 

刚过了2019年的元旦不久,英姐出现了腹疼、便血症状。

 

1月28日,英姐到医院做了胃镜,看到了病变,但是性质不能确定,活检的病理结果认为胃粘膜有中度浅表性胃炎,但是没有溃疡。也没有幽门螺旋杆菌感染。

 

其他的常规检查基本看不出什么问题。除了便血会有的便隐血,便常规的其他指标都正常。凝血功能正常,常见的病毒感染检查都是阴性,肿瘤标记物检查正常,血常规也基本正常。

 

英姐烦死了这些检查,查半天查不出什么。真不如大街上花几块钱问一个算命的:我到底是怎么回事?

 

但这又有什么办法呢?如果算命的真能算得准,他们也就不用在大街上讨生活了。

 

三天后,英姐做了肠镜检查,在结肠肝曲部可以看到菜花样肿物,大小3.5x4.0cm, 经活检病理鉴定为中分化腺癌。此外,结肠还有多发性息肉,鉴定为腺瘤性息肉。

 

又过了两天,英姐做了腹部MRI。在胃底体交界处,发现胃体壁扩散性不均匀增厚,很有可能是恶性病变。

 

这一年的春节,是2月5日。在英姐所度过的50多个春节中,这是最难的一个。春节的空气里到处飘扬着恭喜发财的声音,但是对于英姐来说,她只想搞清楚自己的病情到底是什么状况?是否有什么有效的治疗方案?

 

2月15日,在春节结束之后,英姐到医院进行了胃肿块和腹壁结节活检,并放置了腹腔热灌注引流管。术中发现,肿瘤已经在腹腔中广泛扩散转移,腹壁膈肌面及横结肠处可见多发转移结节。

 

根据术后的病理鉴定结果,胃壁结节为低分化腺癌,腹壁结节为转移性低分化腺癌,应该是胃癌转移所致。

 

胃壁和腹壁结节的免疫组化染色结果分别是:

 

  • 胃壁结节:CK‑Pan(+), EMA (+), P53 (+), LCA (‑) ,MUC5AC (+) ,MUC‑6(+), Ki67(20%+);

  • 腹壁结节: CK‑Pan(+), EMA (+), P53 (+) ,WT1 (‑) ,LCA (‑) ,MUC5AC (+) ,MUC‑6 (‑) ,Ki67 (10%+)。

 

有人看到这个病理检查结果,会问:你是猴子派来搞笑的吧?这些结果谁看得懂啊?

 

说对了,病理检查在国内长期以来就是个笑话,患者看不懂可以理解,有的医生也看不懂!因为看不懂,所以不重视,然后质量也下降,进入恶性循环了。

 

在美国,病理检查的结果非常重要,不但用来确认是否是癌,是原位癌还是转移癌,关键很多治疗都是根据病理报告进行的

 

回到英姐的这个免疫组化结果,看着很热闹,但是有重要的指标没有查,这里留下一个梗,我们后面会说。

 

至此,英姐的正式诊断为:

 

  1. 胃恶性肿瘤(低分化腺癌并腹腔广泛转移)

  2. 结肠癌(肝曲,中分化腺癌)

 

2月18日,当别人开始准备闹元宵的时候,英姐开始了化疗。

 

(图片来源:Image by lizhi zhong from Pixabay)

 

医院给英姐准备的是腹腔内热灌注化疗(HIPEC),这是一种将浓缩、较高温度的化疗药物直接灌注入腹腔的治疗方式,灌注药物的温度一般是42.8°C ~ 43.8°C。英姐使用的化疗药物为顺铂、多西他赛。除了HIPEC局部化疗,英姐也使用了5-氟尿嘧啶,进行系统化疗。

 

别人闹元宵,吃的是热腾腾的汤圆;英姐是直接灌注热腾腾的化疗药物。

 

别人闹元宵,要猜灯谜;英姐要猜的谜是:这治疗到底有没有效?

 

2月22日,热灌注化疗结束,腹腔热灌注管拨出。幸好,在化疗期间,除了轻微乏力、头晕,英姐没有特殊不适。

 

英姐的体力状况(ECOG)评分为一分,也就是能自由走动及从事轻体力活动,包括一般家务或办公室工作,但不能从事较重的体力活动。

 

2

 

对目前的治疗信心不足的英姐,想知道是否还有更好的办法?

 

都说美国的癌症治疗效果好,但是去美国治疗也不太现实。一个偶然的机会,英姐听说可以通过国际医疗机构 MORE Health 爱医传递,获得美国医生的诊疗建议

 

通过进一步了解,英姐觉着这是一家可靠的机构,办事都很认真,国外签约的也是一流医院正规的医生,不但可以提供第二诊疗建议,如果真需要国外才有的新药,医生也可以开处方购买。英姐觉得可以先听听美国医生的意见。

 

爱医传递联系到的是美国印第安纳大学 (IU) 医学院的肿瘤学教授 O'Neil 博士,他也是该医学院 Simon 癌症中心的胃肠癌研究项目的主任,专长就是胃肠道癌症

 

 

看了病历以及基因检查的结果之后,O'Neil博士认为英姐的治疗前景是不错的。

 

之前,英姐同时做了肿瘤组织和血液样品的基因检查,两份报告基本一致,都查到了19个基因的21个突变,虽然目前尚未有正式的靶向治疗办法,但已经有一些临床试验在展开,针对其中的FGFR3、FLT3、POLE等突变。

 

比如有一个泛 FGFR 的靶向药物 Erdafitinib, 对携带FGFR突变的尿路上皮细胞癌患者进行治疗后,客观缓解率达42%[1]。

 

又比如目前有一个二期临床试验,治疗对象是携带POLE突变的实体瘤癌症患者,治疗使用的是PD-1抗体O药,进行免疫治疗 [2]。

 

除了查到发生突变的基因,在英姐的癌组织检查结果中,还有一个重要的指标,是“肿瘤突变负荷”(TMB),数值是10.00 Muts/Mb, 也就是每一百万个碱基对,就有10个基因突变。这个基因突变率,算是比较高的。

 

 

为什么基因突变越多,反而会对免疫治疗效果越好呢?难道不是基因突变导致了癌症吗?很多人想不通。

 

但是,世间的事情就是这样,很多事物实际的价值,并不是按设计的剧本演绎。

 

比如说,古人用来陪葬的物件,本来是给逝去的人到另外一个世界使用,但是如果被考古发现出来,其实际价值就是帮助现代的人了解古人的生活方式。

 

基因突变也是一样,本来突变越多,就有更多的机会产生导致癌症的癌基因。但是,对于像英姐这样的患者来说,癌症已经产生了,没有可以穿越回去的月光宝盒,也没有办法改变什么,治疗才是重点。

 

也正是因为突变多,癌细胞产生的癌新抗原就多,这些抗原与人体本来就有的正常抗原不太一样,更容易被免疫系统所识别,并产生针对这些抗原的免疫力;而一但使用PD-1抗体等免疫治疗药物之后,患者针对这些癌新抗原的免疫力获得增强,对癌细胞的打击就会更有力,治疗效果自然就更好。

 

正是因为看到了这个TMB的结果,O'Neil博士认为,英姐目前应该做的治疗,是用PD-1抗体O药,同时联合化疗(奥沙利铂 + 5-氟尿嘧啶),而不是腹腔内热灌注化疗(HIPEC)

 

 

3

 

为什么O'Neil博士会这样建议呢?

 

治疗,是争分夺秒跟癌症病情抢夺患者生的希望。一个合理的治疗,不只是希望看到疗效,也是希望在目前条件下获得最大可能的疗效

 

我们来捋一捋O'Neil博士的思路。

 

首先,作为一种局部治疗,HIPEC的治疗效是有限的,只适用于癌细胞尚未远端转移的情况[3]。

 

即便转移灶都在腹腔,根据国外的治疗经验,一般是腹膜转移灶指数比较低的患者,才容易获益于HIPEC。这转移灶指数,不只计算转移灶的大小,也计算转移灶的数目。

 

对于英姐来说,胃癌已经发生了转移,而且已经发现了大量腹膜转移灶,在这种情况下接受HIPEC效果就不佳了,系统性化疗是更好的选择,也就是通过静脉注射的方式给药,让化疗药能进入血液循环,输送到全身组织。

 

其次,化疗也不是治疗胃癌最有效的方法。目前最能带来希望的治疗,是癌症免疫治疗。而且正如前面所述,英姐应该属于对免疫治疗应答比较好的那类人。

 

2018年,美国免疫学家詹姆斯·艾利森(JamesAllison)和日本生物学家本庶佑(Tasuku Honjo),因为对癌症免疫治疗的研究获得了诺贝尔生理学及医学奖。到目前为止,针对PD-1或PD-L1的癌症免疫治疗,在美国已经有六款药物,在中国也有两款国产的PD-1单抗获得了正式批准。但是,这些药物获得批准的适应症不太一样。

 

2017年,PD-1抗体O药在日本获得批准,用于治疗对化疗产生耐药的胃癌。让O药获得批准的数据,来自一个名为ATTRACTION-2的III期临床试验,治疗对象是无法手术,或者是已经复发的胃癌患者,之前至少已经接受了两线化疗。当然,这些患者的情况比英姐更严重,但是O药能够把死亡风险减少37%,让患者的总生存期(OS)有所提高 [4]。

 

不过并不是所有使用O药的患者,都能获得杠杠的治疗效果。对患者的分析发现,如果基因突变比较多,比如说像英姐TMB高这样的情况,O药的治疗效果就比较好,客观观缓率可以达到31%。相比之下,整体上O药对胃癌的客观缓解率只有19% [5]。

 

此外,英姐携带有POLE基因突变,这个POLE到底是干什么的呢?它是DNA聚合酶的一个催化亚基,具有3'→5'核酸外切酶活性,在DNA复制和校正中具有重要作用。如果这个基因发生突变,DNA复制过程中的校正功能就会有缺陷,会有更多基因发生突变,TMB值也就会高,也会有更多的癌新抗原。

 

总之,目前认为,携带POLE基因突变的实体瘤患者,使用O药的效果可能更好。前面也提到过,目前有临床试验正在验证这个理论。

 

总结一下,英姐的TMB比较高,O药治疗的效果就会比较好;而英姐携带POLE基因突变,进一步增加了O药显效的可能性。这就相当于给PD-1抗体药的疗效上了双保险。

 

感觉要是不幸得了癌症,最好就是让暴风雨来得更猛烈一点,让突变更多一些,这样可以为免疫治疗的效果多上几层保险。

 

但是,对于胃癌来说,如果只是靠一个O药,效果可能还是不够好。

 

在美国,K药也被批准了用于治疗胃癌,但是患者需要有PD-L1表达。如果胃癌患者化疗二线之后复发,只是单独使用K药来治疗,即便是有PD-L1表达,客观缓解率也只有13%。

 

有什么办法可以提高药效呢?从一些早期临床的试验结果可以看出,如果PD-1抗体联合化疗进行治疗,客观缓解率可以大大提高。

 

比如说,根据2019年ASCO-GI会议的报道,百济神州的PD-1抗体替雷利珠单抗联合化疗(奥沙利铂+卡培他滨),对进展期胃癌患者进行一线治疗后,客观缓解率达到了46.7%[6]。关键的一点是,这个临床试验没有对患者挑挑拣拣,没有只拣软柿子,不管患者是否PD-L1表达,不管基因突变多不多,都可以入组治疗。

 

感觉如果是突变多的患者,客观缓解率还会更高!

 

这个治疗使用药物的具体剂量为:

 

  • 替雷利珠: 200mg,IV Q3W;

  • 奥沙利铂:130mg / m 2 ,IV Q3W,最多6个周期;

  • 卡培他滨:1000mg / m 2 ,第1-14天BID,然后Q3W。

 

4

 

前面说的都是胃癌的治疗,大家看到这,可能会有一个疑问:结肠癌的问题怎么解决?

 

在美国,O药也获得了批准,用于结直肠癌二线治疗,不过需要达到两个指标:“错配修复缺陷”(dMMR)和“微卫星高度不稳定”(MSI-H)。这两个指标,和TMB一样,反映的都是患者体内基因突变的增多。

 

有研究发现,在结直肠癌中,MSI-H和TMB是正相关的,99.7%的MSI-H患者,TMB都很高。但是TMB指标可以作为TMB的补充,因为有很少一些患者,其实基因突变已经比较多了,TMB已经达标,但是没有达到MSI-H,如果使用免疫治疗,可能还是会有很好的效果 [7]。

 

比如一名45岁的白人女性,诊断为III期直肠癌,但是属于微卫星稳定性(MSS)。在初始治疗之后,她出现了复发,但拒绝进行补救手术或放化疗。 根据手术样本的基因检查结果来看,她的TMB很高,有14个mut / Mb。于是,她开始超适应症使用O药治疗,结果获得了完全缓解。

 

解释一下,完全缓解就是癌症基本完全消失了。报道中的这个患者,使用内窥镜检查,根本没有发现有任何肿瘤的踪迹。

 

更重要的是,完全缓解至少持续了18个月[7]。

 

什么叫至少18个月?意思就是到提交文章的时间,患者仍然保持着“无癌”状态!估计研究者本来也希望完全缓解的时间更长一点,但是等不及了,必须要发表论文,只能先就此打住。

 

英姐的TMB检查结果来自胃癌组织,因为结肠癌的样品没有进行检查,严格来说并不清楚肠癌是否也是TMB较高。但是,因为血液样本基因检查结果跟胃癌组织样品基本一致,可以推测胃癌的基因型是主要的,结肠癌的结果也非常可能是一致的。

 

再说呢,英姐携带有 POLE基因突变,这也预示着对O药效果可能比较好。说到POLE,就不得不提一下浙江省肿瘤医院和至本医疗的一个联合研究,他们发现在中国的结直肠癌患者中,POLE基因突变的频率为6.5%,远远高于西方国家的患者[8],因此,国人有可能有更多机会受益于癌症免疫治疗。

 

所以,英姐如果使用O药,不但可以治疗胃癌,也可以治疗结肠癌,妥妥的一石二鸟!

 

5

 

O'Neil博士推荐的PD-1单抗联合化疗,单抗使用的O药,化疗是奥沙利铂 + 5-氟尿嘧啶,具体建议是这样的:

 

  • 奥沙利铂: 85mg / m 2 ,Q2W;

  •  5-氟尿嘧啶:静滴,2200mg / m 2 /48小时,Q2W;

  • O药(纳武单抗):240mg, Q2W。

 

O'Neil博士认为,至少需要进行四个周期的治疗,然后重复进行液体活检和CT检查。

 

因为目前已经出现了腹腔转移,没有必要贸然进行手术,首选应该是化疗、免疫治疗这样的系统治疗,才能更好地控制整体的疾病发展。

 

如果在系统治疗后,腹腔转移灶消失了,同时又没有出现新的转移灶,则可以考虑减积手术甚至根治手术。

 

对于之前的检查,O'Neil博士也提出了一个疑问:在免疫组化结果中,没有看到HER2和 PD-L1 的检查结果。

 

PD-L1是为了判断是否会从免疫治疗获益,虽然这个检查应该做,但是因为有基因突变检查,PD-L1的数据已经不太重要了。

 

但是HER2的数据却很重要,这是一个胃癌的靶向治疗靶点,如果是HER2阳性,可以使用抗HER2抗体赫赛汀来进行靶向治疗。

 

 

在2019年ASCO-GI会议上,也发表过一个临床试验结果:PD-1抗体K药 +赫赛汀+奥沙利铂+卡培他滨,对HER2阳性进展期胃癌进行一线治疗,客观缓解率达到了83%

 

所以,如果英姐查出是HER2阳性,需要及时更新治疗方案,加入赫赛汀治疗,以获得更好的治疗效果。

 

除此之外,O'Neil博士还建议英姐每天进行30分钟的轻负荷运动,同时补充高蛋白饮食。

 

6

 

回想一下英姐的病情,在一开始的时候,英姐只是有便血的情况,其他检查基本都正常。如果英姐对便血不重视,病情就会拖得更严重。

 

所以,每一个看到这个病例的人,一定要记住:重视便血!如果出现这情况,一定要到医院进行检查,及时排除胃肠道或者其他肿瘤的可能性。

 

对于后续的治疗,英姐对O'Neil博士的第二诊疗建议很满意,与主治医生商议后,基本依从了O'Neil博士的建议,只是对O药的剂量做出了调整,使用了比较适合中国人的剂量(180毫克)。

 

希望英姐治疗顺利。

 

希望英姐的下一个春节,可以愉快度过。

 

 

 

参考文献:

1. Siefker-Radtke, A.O., et al., First results from the primary analysispopulation of the phase 2 study of erdafitinib (ERDA; JNJ-42756493) in patients(pts) with metastatic or unresectable urothelial carcinoma (mUC) and FGFRalterations (FGFRalt). 2018, American Society of Clinical Oncology.

2. Rizvi,N., et al., Abstract B207:Nivolumab+/-Ipilimumab in patients with hypermutated cancers detected in blood:NIMBLE. 2019, AACR.

3. Desiderio,J., et al., The 30-year experience-Ameta-analysis of randomised and high-quality non-randomised studies ofhyperthermic intraperitoneal chemotherapy in the treatment of gastriccancer. European journal of cancer (Oxford, England : 1990), 2017. 79: p. 1-14.

4. Kang,Y.K., et al., Nivolumab in patients withadvanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer refractory to, orintolerant of, at least two previous chemotherapy regimens (ONO-4538-12,ATTRACTION-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial.Lancet, 2017. 390(10111): p.2461-2471.

5. Mishima,S., et al., Clinicopathological andmolecular features of responders to nivolumab for patients with advancedgastric cancer. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2019. 7(1): p. 24.

6. Bai,Y.-X., et al., Tislelizumab incombination with chemotherapy in Chinese patients with advanced gastric orgastroesophageal junction (G/GEJ) cancer: Results from one cohort of an ongoingphase 2 study. Journal of Clinical Oncology, 2019. 37(4_suppl): p. 11-11.

7. Fabrizio,D.A., et al., Beyond microsatellitetesting: assessment of tumor mutational burden identifies subsets of colorectalcancer who may respond to immune checkpoint inhibition. J GastrointestOncol, 2018. 9(4): p. 610-617.

8. Chen,Y., et al., High incidence of POLE mutations in Chinese colorectal cancer patients identified by comprehensive genomic profiling 
. CancerResearch, 2018. 78(13 Supplement):p. 4335.

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