实体瘤和非小细胞肺癌治疗新药获批,癌症脑转移不怕了

  • 2019-09-04 17:00:34

前言

近年来,随着基因组学的发展和精准医疗理念的提出,人们逐渐认识到,某些特定的基因突变存在于多种癌症中,可以通过靶向特定的基因突变,实现个性化的治疗。

这也就意味着,靶向某个特异的基因突变可以同时治疗多种癌症,于是,关于泛癌的靶向治疗研究兴起。


NTRK、ROS1基因融合介绍

靶向治疗的关键是找到特异性的基因突变。

研究发现,神经营养性酪氨酸激酶(NTRK)基因融合存在于多种实体瘤中,如:乳腺癌、胆管癌、结直肠癌、妇科肿瘤、神经内分泌肿瘤、非小细胞肺癌、唾液腺癌、胰腺癌、肉瘤和甲状腺癌的肿瘤组织。

c-ros癌基因1(ROS1)基因融合则多存在于非小细胞肺癌、卵巢癌、胆管癌、结直肠癌的肿瘤组织。

值得注意的是:不吸烟的年轻非小细胞肺癌患者ROS1基因融合的发生率最高,并且非小细胞肺癌患者的NTRK基因融合的发生率也较其他实体瘤高。

遗憾的是,2019年8月以前,FDA仅批准了一款针对NTRK基因融合实体瘤的靶向药物:拉罗替尼和一款针对ROS1基因融合非小细胞肺癌的靶向药物:克唑替尼,两款药物的通用名、商品名、获批时间、适应症等信息如表1。尚无同时针对ROS1基因融合和NTRK基因融合的靶向药物获批。

▼ 表1 FDA批准的靶向NTRK基因融合或ROS1基因融合的药物


双靶向新药恩曲替尼问世

2019年ASCO大会上发布的关于恩曲替尼治疗成人及儿童实体瘤和非小细胞肺癌的3项积极临床研究结果引起了广泛的关注。

恩曲替尼(通用名Entrectinib)是一种选择性酪氨酸激酶抑制剂,通过抑制NTRK、ROS1、间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因融合抑制癌细胞的增殖。因能穿透血脑屏障,且能够维持稳定的脑脊液药物浓度,对于脑部肿瘤和肿瘤脑转移患者亦适用

▲ 恩曲替尼-图片来源于网络


2019年ASCO公布的3项多中心、单臂临床试验(分别为关键性2期临床试验STARTRK-2,1期临床试验STARTRK-1和ALKA-372-001)的综合分析结果显示:

  • 51例服用恩曲替尼治疗的ROS1+转移性非小细胞肺癌成人患者的总缓解率(ORR)达78%,缓解持续时间≥12个月的患者占比55%。
  • 54例服用恩曲替尼治疗的NTRK融合实体瘤患者的ORR达57%,缓解持续时间≥6个月的患者占比68%,≥12个月的患者占比45%。最常见的癌种为肉瘤、非小细胞肺癌、内分泌肿瘤、乳腺癌、甲状腺癌、结直肠癌。



恩曲替尼获FDA批准两个适应症

基于以上3项临床试验的综合分析结果,2019年8月15日,恩曲替尼(通用名Entrectinib,商品名:ROZLYTREKTM)获FDA批准两个适应症:

① 治疗ROS1+转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者;

② 治疗无满意替代疗法或其他疗法治疗后疾病进展的,转移性或手术切除会发生严重并发症的,NTRK基因融合阳性实体瘤儿童及成人患者(年龄≥12岁)。

▲ 图片来自FDA官网

注意:适应症②获FDA加速审批。加速审批是指FDA基于替代终点或临床终点中位数预测药物治疗严重疾病的有效性,以便加速批准药物,满足未尽医疗需求。通过加速审批程序上市的新药必须完成后续的临床研究(即:上市后的4期临床研究)。


推荐给药剂量

成人口服:600mg,每日一次。

12岁及以上的儿童基于体表面积(BAS)换算给药剂量(如下):


饮食禁忌

在服用恩曲替尼治疗期间,避免进食葡萄柚或喝葡萄柚汁,因其可能会将恩曲替尼的血药浓度提高到有害的水平,产生额外的毒副作用。


常见不良反应

恩曲替尼最常见的不良反应(≥20%)为:疲劳、便秘、味觉障碍、水肿、头晕、腹泻、恶心、感觉功能障碍、呼吸困难、肌痛、认知障碍、体重增加、咳嗽、呕吐、发热、关节痛和视力障碍。


恩曲替尼已于2019年6月18日获日本厚生劳动省(MHLW)批准,用于治疗NTRK基因融合阳性晚期复发性实体瘤成人及儿童患者。

本次FDA不但加速批准了恩曲替尼治疗成人及儿童NTRK基因融合阳性实体瘤的适应症,同时还批准了其治疗成人ROS1+转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的适应症,以满足临床未尽医疗需求,尤其是对于体内同时存在ROS1+和NTRK+的患者意义重大。

此外,恩曲替尼能够穿透血脑屏障,并维持稳定的脑脊液浓度,有益于脑瘤或脑转移患者的治疗。


目前,恩曲替尼治疗成人及儿童实体瘤的两项临床试验仍在招募,欲了解详情,点击下方链接

https://www.aiyichuandi.com/fuwu/lcsy


缩略词

NTRK:neurotrophic tyrosine kinase 神经营养性酪氨酸激酶

ROS1:c-ros oncogene 1  c-ros癌基因1

ALK:anaplastic lymphoma kinase 间变性淋巴瘤激酶

MHLW:Ministry of Health, Labour and Welfare 厚生劳动省

 

参考文献

[1] Pacenta HL, Macy ME. Entrectinib (RXDX-101)is a pan-ALK, TRKA, TRKB, TRKC, and ROS1 inhibitor. Drug Des Devel Ther. 2018;12: 3549–3561.

[2] FDA官网.

[3] NMPA官网.

[4]2019 ASCO Abstract.

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