早期晚期生存率差异巨大，免疫治疗如何在晚期肾癌中力挽狂澜？

2019-12-25 17:00:00

访问学者说第19期：肾癌那些事

肾癌的发病、死亡现状

不论是在中国还是美国，肾癌的发病率和死亡率都不是非常高，相比于大家所熟知的肺癌、乳腺癌、结直肠癌和胃癌，大众对于肾癌的关注度也普遍偏低。

据美国癌症统计年度报告估计，美国2019年肾癌的新发病例大概为7万多例，死亡病例大约1.5万人。而根据中国最新统计数据显示，中国肾癌的年发病人数大约为6-7万例，而因病致死人数却在2万人以上。由此可以看出，中国在肾癌治疗方面与美国仍存在一定的差距。

肾癌的临床特征

我们平时所说的肾癌，大多时候是指肾细胞癌。肾细胞癌包括：透明细胞癌、乳头状癌、嫌色细胞癌以及一些少见的病理类型。其中，最常见的便是透明细胞癌。

局限性肾癌和转移性肾癌的预后截然不同。在中国，局限性肾癌的5年生存率可达90%，在美国甚至可以达到92.6%。但是一旦发生转移，即便是在美国这样医疗相对发达的国家，晚期肾癌的5年生存率也仅有11.7%。

肾癌的另外一个特点是，有5%-10%的患者是具有遗传倾向的。对于发病时较为年轻的患者来说，他们极有可能就是带有遗传倾向的。遗传性肾癌往往会累及多个器官。

肾癌的治疗

局限性肾癌还是以手术治疗为主。

对于晚期肾癌，大约在十几年前，临床上还接近于束手无策的状态。传统的放化疗对于晚期肾癌基本没有太大作用。免疫治疗近几年发展迅速，在多个癌种的治疗中都进展显著，尤其是黑色素瘤和肾细胞癌。

什么是免疫治疗

其实很早以前免疫治疗就已经进入了人类的生活，但是当时人们更关注的是自身免疫系统对于外界细菌、病毒感染的抵抗作用。肿瘤细胞虽然源于我们自身的细胞，但却与身体的正常细胞相差甚远，从这个角度来说，肿瘤细胞也是“异类”，可是为什么免疫系统能够识别外界的诸如细菌病毒这样的“异类”，却很难发现并消灭肿瘤细胞呢？原因就在于肿瘤细胞能够通过许多精妙的机制，逃过免疫系统的追杀。

以大家所熟知的PD-1/PD-L1抗体举例说明：正常的淋巴细胞（免疫系统中的一份子）表面是有PD-1表达的，而肿瘤细胞却非常“聪明”地表达了很多的PD-L1，一旦PD-1和PD-L1结合，淋巴细胞就无法识别和杀伤肿瘤细胞。而PD-1/PD-L1抗体则能分别与PD-1和PD-L1结合，从而让淋巴细胞恢复原有的战斗力。

像这样

或这样

其实，这只是免疫治疗其中的一种方式，其他免疫治疗方式包括过继的淋巴细胞输入、小分子药物调节免疫系统、CAR-T等，但不论何种治疗方式，最终目的都是将被肿瘤细胞压制的自身免疫系统的能力解放出来。

免疫治疗在晚期肾癌中发展的4个阶段

1. 利用白介素-2和干扰素-α来治疗肾癌。这一阶段治疗效果很差，对该治疗方法产生响应的患者也十分有限。

2. 采用分子靶向药物进行治疗，主要抑制肿瘤血管新生或mTOR通路（阻断mTOR信号通路可以逆转肿瘤的免疫抑制，增强内源性抗肿瘤免疫效应，代表药物替西罗莫司、依维莫司）。患者的中位无进展生存期大约为10-15个月，之后产生耐药性，改用二线的分子靶向药或其他二线治疗手段，但治疗效果会逐渐变差。

3. 免疫检查点抑制剂的应用。早期数据显示，O药在晚期肾癌患者中的客观缓解率可达20%-30%左右。

4. 免疫治疗联合疗法。去年在NEJM上发表了一篇非常重要的研究，该研究是由MD安德森和纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心联合开展的一项临床试验，探究的治疗方法为联合应用PD-1抗体和CTLA-4抗体，客观缓解率高达49%，这是以前的分子靶向药物从未达到的一个高度。更令人振奋的是，有9%的患者达到完全缓解，从此便奠定了免疫治疗在晚期肾癌治疗中的重要地位。与此同时，该联合疗法也很快被更新写入美国晚期肾癌的治疗指南之中。在今年的ASCO大会上，也报道了两项重磅研究，分别采用PD-1/PD-L1抗体联合分子靶向药物，客观缓解率高达59%，再次刷新了客观缓解率的新高。