早期晚期生存率差异巨大,免疫治疗如何在晚期肾癌中力挽狂澜?

  • 2019-12-25 17:00:00


访问学者说第19期:肾癌那些事



肾癌的发病、死亡现状


不论是在中国还是美国,肾癌的发病率和死亡率都不是非常高,相比于大家所熟知的肺癌、乳腺癌、结直肠癌胃癌,大众对于肾癌的关注度也普遍偏低。


据美国癌症统计年度报告估计,美国2019年肾癌的新发病例大概为7万多例,死亡病例大约1.5万人。而根据中国最新统计数据显示,中国肾癌的年发病人数大约为6-7万例,而因病致死人数却在2万人以上。由此可以看出,中国在肾癌治疗方面与美国仍存在一定的差距。




肾癌的临床特征


我们平时所说的肾癌,大多时候是指肾细胞癌。肾细胞癌包括:透明细胞癌、乳头状癌、嫌色细胞癌以及一些少见的病理类型。其中,最常见的便是透明细胞癌。


局限性肾癌和转移性肾癌的预后截然不同。在中国,局限性肾癌的5年生存率可达90%,在美国甚至可以达到92.6%。但是一旦发生转移,即便是在美国这样医疗相对发达的国家,晚期肾癌的5年生存率也仅有11.7%。


肾癌的另外一个特点是,有5%-10%的患者是具有遗传倾向的。对于发病时较为年轻的患者来说,他们极有可能就是带有遗传倾向的。遗传性肾癌往往会累及多个器官。



肾癌的治疗


局限性肾癌还是以手术治疗为主。


对于晚期肾癌,大约在十几年前,临床上还接近于束手无策的状态。传统的放化疗对于晚期肾癌基本没有太大作用。免疫治疗近几年发展迅速,在多个癌种的治疗中都进展显著,尤其是黑色素瘤和肾细胞癌。



什么是免疫治疗


其实很早以前免疫治疗就已经进入了人类的生活,但是当时人们更关注的是自身免疫系统对于外界细菌、病毒感染的抵抗作用。肿瘤细胞虽然源于我们自身的细胞,但却与身体的正常细胞相差甚远,从这个角度来说,肿瘤细胞也是“异类”,可是为什么免疫系统能够识别外界的诸如细菌病毒这样的“异类”,却很难发现并消灭肿瘤细胞呢?原因就在于肿瘤细胞能够通过许多精妙的机制,逃过免疫系统的追杀。


以大家所熟知的PD-1/PD-L1抗体举例说明:正常的淋巴细胞(免疫系统中的一份子)表面是有PD-1表达的,而肿瘤细胞却非常“聪明”地表达了很多的PD-L1,一旦PD-1和PD-L1结合,淋巴细胞就无法识别和杀伤肿瘤细胞。而PD-1/PD-L1抗体则能分别与PD-1和PD-L1结合,从而让淋巴细胞恢复原有的战斗力。

像这样


或这样

其实,这只是免疫治疗其中的一种方式,其他免疫治疗方式包括过继的淋巴细胞输入、小分子药物调节免疫系统、CAR-T等,但不论何种治疗方式,最终目的都是将被肿瘤细胞压制的自身免疫系统的能力解放出来。


免疫治疗在晚期肾癌中发展的4个阶段


1. 利用白介素-2和干扰素-α来治疗肾癌。这一阶段治疗效果很差,对该治疗方法产生响应的患者也十分有限。


2. 采用分子靶向药物进行治疗,主要抑制肿瘤血管新生或mTOR通路(阻断mTOR信号通路可以逆转肿瘤的免疫抑制,增强内源性抗肿瘤免疫效应,代表药物替西罗莫司、依维莫司)。患者的中位无进展生存期大约为10-15个月,之后产生耐药性,改用二线的分子靶向药或其他二线治疗手段,但治疗效果会逐渐变差。


3. 免疫检查点抑制剂的应用。早期数据显示,O药在晚期肾癌患者中的客观缓解率可达20%-30%左右。


4. 免疫治疗联合疗法。去年在NEJM上发表了一篇非常重要的研究,该研究是由MD安德森和纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心联合开展的一项临床试验,探究的治疗方法为联合应用PD-1抗体和CTLA-4抗体,客观缓解率高达49%,这是以前的分子靶向药物从未达到的一个高度。更令人振奋的是,有9%的患者达到完全缓解,从此便奠定了免疫治疗在晚期肾癌治疗中的重要地位。与此同时,该联合疗法也很快被更新写入美国晚期肾癌的治疗指南之中。在今年的ASCO大会上,也报道了两项重磅研究,分别采用PD-1/PD-L1抗体联合分子靶向药物,客观缓解率高达59%,再次刷新了客观缓解率的新高。


有待攻克的问题


1. 虽然免疫治疗在晚期肾癌患者身上表现出较好的疗效,但是对于肾透明细胞癌患者来说仍有一小半的患者并未产生响应,目前临床上缺乏有效的疗效预测标志物,用来帮助医生判断哪部分晚期肾癌患者能够获益于免疫治疗。


2. 目前开展的临床试验,主要集中在透明细胞癌这个最主要的病理类型,然而还有20%-30%的肾癌患者属于乳头状癌、嫌色细胞癌、集合管癌等。遗憾的是,目前得到的数据显示,这些患者对免疫治疗的反应并不太好。是否开发新的免疫治疗药物,或是探索不同药物组合对于这些肾癌病理类型的效果,是今后热门的研究方向。


免疫治疗的副作用


那么免疫治疗是否如传言中的一样,与传统放化疗不同,不会使患者出现恶心、呕吐、脱发等副作用呢?


中国有句古话,叫“是药三分毒”。其实免疫治疗也有相应的副作用。从其机制来看,免疫治疗是希望患者的自身免疫系统恢复到能够恰好杀伤肿瘤细胞,或者对正常细胞产生较小程度的影响,可事实上很难把控好治疗的程度。


免疫治疗副作用的特点:

  • 可能会累及身体多个组织器官

  • 在治疗中的任意时间点都可能发生


所以,说免疫治疗攻克了晚期肾癌还为时尚早,但我们仍能心怀希望。


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