问药丨晚期肾细胞癌一线治疗K药联合疗法获FDA批准

肾细胞癌（RCC）简称肾癌，是起源于肾小管上皮的恶性肿瘤，占肾脏恶性肿瘤的80%～90%。RCC具有对靶向药物和抗血管生成药物敏感，而对细胞毒性化疗药物耐药的特点。目前晚期肾细胞癌的标准一线治疗药物是舒尼替尼（靶向血管内皮生长因子），二线治疗药物是阿昔替尼。虽然近年来FDA、EMA等部门批准了几种靶向治疗药物，但晚期肾细胞癌的生存率已趋于稳定，迫切需要开发新的治疗药物或疗法，以提高患者的生存率和生活质量。

联合疗法获FDA批准一线治疗晚期肾细胞癌

2019年4月19日，派姆单抗/帕博利珠单抗（Pembrolizumab，即K药）+阿昔替尼联合疗法获FDA批准，成为晚期肾细胞癌一线治疗方案。

派姆单抗/帕博利珠单抗是一种人源化的单克隆抗体，通过阻断PD-1和PD-L1的相互作用，提高并延长肿瘤微环境的免疫应答。阿昔替尼是一种激酶抑制剂，能够抑制肿瘤生长和VEGFR-2磷酸化，于2012年1月27日获FDA批准二线治疗晚期肾细胞癌。两药联合应用的1b期临床研究发现，患者的反应率达到73%，该研究结果已于2018年2月10日登Lancet oncology，基于该研究结果派姆单抗/帕博利珠单抗+阿昔替尼联合疗法获FDA突破性疗法认证。

（图片来源于Lancet oncology官网）

FDA审批依据

本次FDA审批是基于一项随机、多中心3期临床研究，研究共纳入861例未接受过系统治疗的晚期肾细胞癌患者，随机分为2组，K药+阿昔替尼组患者接受静脉注射帕姆单抗/帕博利珠单抗200mg（每3周一次）+口服阿昔替尼5mg（每日2次）的治疗方案；舒尼替尼组患者接受口服舒尼替尼50mg（每日1次，4周后停药2周）的治疗方案。两组患者治疗直到疾病进展或出现不可接受的毒性作用。

结果发现，K药+阿昔替尼组较舒尼替尼组患者的总生存期显著延长（12个月的总生存率89.9% vs 78.3%，HR 0.53；95%CI 0.38-0.74；P＜0.0001），中位无进展生存期显著延长（15.1 vs 11.1，HR 0.69；95%CI 0.57-0.84；P=0.0001），客观缓解率显著提高（59.3% vs 35.7%，P＜0.0001）。该研究结果已于2019年3月21日登NEJM。

（图片来源于NEJM官网）

推荐剂量

联合疗法中派姆单抗/帕博利珠单抗的推荐剂量为200mg，静脉注射给药，每三周一次；阿昔替尼的推荐剂量为5mg，口服给药，每天两次。

常见不良反应

派姆单抗/帕博利珠单抗+阿昔替尼最常见的不良反应（≥20%）为：腹泻、疲劳/乏力、高血压、肝毒性、甲状腺功能减退、食欲减退、掌跖红肿、恶心、口腔炎/黏膜炎、发声困难、皮疹、咳嗽、便秘。

派姆单抗/帕博利珠单抗和阿昔替尼均已获FDA批准上市，本次FDA批准派姆单抗/帕博利珠单抗+阿昔替尼联合疗法一线治疗晚期肾细胞癌，为患者带来新的可及的治疗方案。

2019年，K药3度获FDA批准扩大适应症和适应患者范围。目前，K药已获批12个癌种、16种适应症，详见下图：

缩略词

RCC：Renal-cell carcinoma 肾细胞癌

VEGF：vascular endothelial growth factor 血管内皮生长因子

VEGFR：vascular endothelial growth factor receptors 血管内皮生长因子受体

NSCLC：Non-Small Cell Lung Cancer 非小细胞肺癌

HNSCC：Head and Neck Squamous Cell Cancer 头颈部鳞状细胞癌

cHL：classical Hodgkin Lymphoma 经典型霍奇金淋巴瘤

PMBCL：Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma 原发性纵隔大B细胞淋巴瘤

MCC：Merkel cell carcinoma 默克尔细胞瘤

HCC：hepatocellular carcinoma 肝细胞癌

参考文献

[1] Brian I. Rini, Elizabeth R. Plimack, Viktor Stus, et al. Pembrolizumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2019; 380: 1116-1127.

[2] Atkins MB, Plimack ER, Puzanov, et al. Axitinib in combination with pembrolizumab in patients with advanced renal cell cancer: a non-randomised, open-label, dose-finding, and dose-expansion phase 1b trial. Lancet Oncol. 2018; 19(3): 405-415.