小细胞肺癌、神经内分泌肿瘤新疗法K药联合放化疗1期临床试验招募丨MD安德森癌症中心

肺癌是全球范围内发病率和死亡率均排名第一的癌症，分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）两大类。小细胞肺癌约占肺癌的15%，具有侵袭性高、易发生广泛转移等特点，分为局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）和广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）。约60%的患者确诊时已患ES-SCLC。SCLC的5年生存率仅为7%，幸存者几乎都是LS-SCLC患者。

近20年来SCLC的治疗现状

SCLC的治疗选择较少，过去的近20年，LS-SCLC的标准一线治疗方案为以放、化疗为主的综合疗法；ES-SCLC的标准一线治疗方案为铂类化疗（顺铂或卡铂）联合依托泊甙，中位总生存期约10个月；唯一获FDA和EMA批准的ES-SCLC二线化疗药物是拓扑替康（Topotecan）。

免疫治疗崭露头角

近年来，多项研究表明，免疫治疗对SCLC有效。

2018年8月16日，纳武利尤单抗（Nivolumab，即O药）获FDA批准，成为第一个用于转移性SCLC的三线治疗方案。

2019年3月18日，阿特珠单抗（Atezolizumab，即T药）联合化疗获FDA批准用于ES-SCLC的一线治疗方案（预告：敬请期待本公众号3月28日的微信推文），打破了近20年来ES-SCLC没有新的一线治疗方案的僵局。

与O药、T药齐名的K药（即：派姆单抗/帕博利珠单抗Pembrolizumab）在SCLC治疗方面也不逊色，前期研究显示出了较好的治疗效果。

KEYNOTE-028 临床研究显示，经K药治疗的PD-L1表达阳性的SCLC的客观缓解率达33% (95%CI 16%-55%)，研究结果已于2017年12月1日登J. Clin. Oncol.。

（图片来源于J. Clin. Oncol.官网）

另外一项2期临床研究显示，接受依托泊甙、铂类和K药联合疗法治疗的ES-SCLC患者的总生存期达9.6个月（95%CI 7.0-12.0）。研究结果于2018年5月15日登J.Thorac.Oncol.。

（图片来源于J.Thorac.Oncol.官网）

K药是一种单克隆抗体免疫治疗药物，通过激活自体免疫系统攻击肿瘤细胞，干预肿瘤细胞的生长和扩散。放射治疗通过高能X线杀死癌细胞，缩小肿瘤。化疗+放疗联合疗法，以及免疫+化疗联合疗法均已获批用于SCLC的治疗。那么，K药联合放化疗对SCLC的治疗效果会不会更好呢？

免疫+化疗+放疗联合疗法临床试验招募信息

目前，MD安德森癌症中心正在开展一项K药联合放化疗治疗局限期、广泛期小细胞肺癌和神经内分泌肿瘤的开放标签、干预性、1期临床试验，招募信息如下：

纳入标准：

1、 年龄：18岁及以上；

2、 ECOG评分0、1或2；

3、 绝对中性粒细胞计数ANC≥1,500/mcL；

4、 血小板≥100,000/mcL；

5、 血红蛋白≥9g/dL 或≥5.6mmol/L；

6、 血清肌酐或肌酐清除率（CrCl≤1.5 X ULN 或CrCl>1.5 X ULN，GFR≥60mL/min）；

7、 血清总胆红素≤1.5 X ULN或胆红素≤ULN，总胆红素>1.5 X ULN；

8、 AST和ALT≤2.5 X ULN或≤5 X ULN（肝转移的患者）；

9、 INR或PT≤1.5 X ULN，aPTT≤1.5 X ULN；

10、 有生育能力的男女需在治疗开始到末次服药后120天内采取适当避孕措施；

11、 LS-SCLC、ES-SCLC或神经内分泌肿瘤患者。

排除标准：

1、 目前正在参加或已经参加临床研究，使用研究型药物或设备已2周；

2、 诊断为免疫缺陷性疾病或初始给药开始前7天内接受过系统的类固醇治疗或接受过任何其他免疫抑制治疗；

3、 研究开始前的2周接受过化疗、靶向小分子治疗、单克隆抗体治疗或前期治疗的毒性反应没有降到1级以下；

4、 患有其他进展期恶性肿瘤，需要积极治疗者。但不包括患有皮肤基底细胞瘤、皮肤鳞状细胞癌、可能根治的原位宫颈癌患者；已知中枢神经系统（CNS）转移和/或癌性脑膜炎、经治疗的脑转移患者没有新发或扩大病灶并且距上次使用类固醇超过7天者；

5、 过去3个月内患自身免疫性疾病，或患临床严重系统疾病或症状需要进行系统治疗或免疫抑制治疗者。不包括白斑病、儿童哮喘或过敏患者（间断使用支气管扩张剂或局部注射类固醇、激素替代疗法）；

6、 间质性肺病或活动性、非传染性肺炎；

7、 需要系统治疗的活动性感染；

8、 在筛查前到末次给药后120天内计划怀孕者；

9、 接受过PD-1、PD-L1、PD-L2、CD137治疗者；

10、 具有HIV病史；

11、 HBV、HCV处于活性期；

12、 初次给药前30天接种过疫苗。

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缩略词

SCLC：small-cell lung cancer 小细胞肺癌

LS-SCLC：limited-stage small-cell lung cancer 局限期小细胞肺癌

ES-SCLC：extensive-stage small-cell lung cancer 广泛其小细胞癌

参考文献

[1] Khalil Saleh, Nadine Khalife-Saleh, Hampig Raphael Kourie. Finally, after decades, immune checkpoint inhibitors dethroned the standard of care of small-cell lung cancer. Immunotherapy. 2019; 11(6): 457–460.

[2] Adi F. Gazdar, Paul A. Bunn, John D. Minna. Small-cell lung cancer: what we know, what we need to know and the path forward. Nature. 2017; 17: 725-737. 

[3] Benjamin H. Lok, Eric E. Gardner, Valentina E. Schneeberger. PARP Inhibitor Activity Correlates with SLFN11 Expression and Demonstrates Synergy with Temozolomide in Small Cell Lung Cancer. Clinical Cancer Research. Clin. Cancer Res. 2017; 23(2): 523–535.

[4] Ott PA, Elez E, Hiret S, et al. Pembrolizumab in Patients With Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer: Results From the Phase Ib KEYNOTE-028 Study. 2017; J. Clin. Oncol. 35(34): 3823-3829.

[5] Shirish M. Gadgeel, Nathan A. Pennell, Mary Jo Fidler, et al. Phase II Study of Maintenance Pembrolizumab in Patients with Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer (SCLC). J.Thorac.Oncol. 2018; 9(13): 1393-1399.