靶向药物:抵御胰腺癌的武器

  • 2019-10-20 17:01:01

在关于胰腺癌的文章中,我们说到,面对“癌中之王”胰腺癌,我们不必完全丧失信心,在抗癌的路上,靶向药物就是一种选择。那么,什么是靶向药物,疗效好的靶向药物有哪些呢?今天,我们将给大家分享相关的知识。


什么是靶向药物

靶向药物是相对于普通药物而言的。普通药物由于在进入体内后仅有极少一部分真正作用于病变部位,因而制约药物疗效,并产生药物毒副作用。靶向药物则是指被赋予了靶向能力的药物或其制剂,它能瞄准特定的病变部位,并在目标部位蓄积或释放有效成分,形成相对较高的浓度,因而具有较低的毒性及更佳的耐受性,能够在提高药效的同时抑制毒副作用,减少对正常组织、细胞的伤害。所以,相比于传统治疗,靶向治疗具有一定的优势。


常用的靶向药物:


1.厄洛替尼

厄洛替尼可特异性地针对肿瘤细胞作用,抑制肿瘤的形成和生长。它是一种小分子化合物,是表皮生长因子信号传导通路的关键组分,可抑制人表皮生长因子受体(EGFR)的信号传导途径。厄洛替尼通过抑制EGFR细胞内的重要组成部分——酪氨酸激酶活性的方式来抑制肿瘤生长。

在基因毒性研究中,厄洛替尼既无遗传毒性,也无致畸变作用,已经开始在大鼠和小鼠中开展长期致癌性研究,6个月的慢性毒性研究中尚未观察到癌前增生性病变。

目前,可适用于两个或两个以上化疗方案失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌的三线治疗。

2.西妥昔单抗(爱必妥)

西妥昔单抗可与表达于正常细胞和多种癌细胞表面的EGF受体特异性结合,并竞争性阻断EGF和其他配体的结合。本品是针对EGF受体的IgG1单克隆抗体,两者特异性结合后,通过对与EGF受体结合的酪氨酸激酶(TK)的抑制作用,阻断细胞内信号转导途径,从而抑制癌细胞的增殖,诱导癌细胞的凋亡,减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的产生。

一项多中心随机Ⅱ期临床对照研究评价了西妥昔单抗治疗转移性结直肠癌的疗效,研究中患者随机分成2组,西妥昔单抗和伊立替康联用组218例,西妥昔单抗单用组111例。本品的初始剂量为一周400mg,随后一周250mg,治疗终点为疾病进展或出现不能耐受的不良反应。伊立替康的使用剂量为每3周350mg/m2,每2周180mg/m2,或第6周4次125mg/m2。结果显示,联合治疗组和西妥昔单抗单用组有效率分别为22.9%和10.8%。疗效平均持续时间,联合治疗组和西妥昔单抗单用组分别为5.7和4.2个月;与西妥昔单抗单用组相比,联合治疗组患者明显延缓了疾病的进展。

需要注意的是,西妥昔单抗会引起不同程度的皮肤毒性反应,此类患者用药期间应注意避光。轻至中度皮肤毒笥反应无需调整剂量,发生重度皮肤毒性反应者,应酌情减量。


3.曲妥珠单抗(赫赛汀)

曲妥珠单抗,是抗Her2的单克隆抗体,它通过将自己附着在Her2上来阻止人体表皮生长因子在Her2上的附着,从而阻断癌细胞的生长,它还可以刺激身体自身的免疫细胞去摧毁癌细胞。在治疗前,应进行HER2检测。

据报道,每周2mg/kg静脉滴注连续4~8周治疗的有效率为21%,但更为人们广泛瞩目的是同时和抗肿瘤药合用的结果。美国报告的多中心随机对比研究表明,曲妥珠单抗与紫杉醇或AC(环磷酰胺+阿霉素)合用疗效均有明显提高,2年生存率也明显高于单化疗组。


4.司美替尼

司美替尼是MEK1/MEK2抑制剂,可以下调KRAS,临床前证据表明在KRAS突变的癌症患者中联合多烯紫杉醇能产生增效作用。

以一组研究为例,患者的入组标准为:年龄大于18岁、组织学或细胞学确诊为IIIB期-IV期KRAS突变非小细胞肺癌、既往接受过针对晚期非小细胞肺癌的一线治疗但疗效不佳、WHO整体情况分期为0-1、既往未曾接受过MEK抑制剂或多烯紫杉醇治疗、骨髓功能、肝肾功能尚可。将符合上述入组标准的77位患者按照1:1的比例随机分为口服司美替尼组或安慰剂组。口服司美替尼组的治疗方案为在21天的治疗周期中每日两次口服75mg司美替尼,安慰剂组患者仅服用安慰剂,两组患者都接受静脉多烯紫杉醇治疗,在21天治疗周期的第一天静脉应用75mg/m2的剂量。研究的研发终点为患者的总体生存期,对所有确诊为KRAS突变的患者进行分析。

研究发现,在司美替尼组中无进展生存期为5.3月,安慰剂组为2.1月。司美替尼组中有16名患者出现客观反应,而安慰剂组无一人出现。3级或以上的不良反应事件在司美替尼组中为36人而在安慰剂组中28人。最常见的3-4级不良反应为中性粒细胞减少(司美替尼组/安慰剂组:67%/55%)、发热性中性粒细胞减少(司美替尼组/安慰剂组:18%/0%)、呼吸异常(司美替尼组/安慰剂组:2%/12%)和虚弱(司美替尼组/安慰剂组:9%/0%)。

与安慰剂组相比,司美替尼联合多烯紫杉醇对晚期KRAS突变的非小细胞肺癌患者治疗有效,但同时也存在着较多不良反应事件。


5.依维莫司

依维莫司是西罗莫司(sirolimus,西罗莫司又称雷帕霉素,即rapamycin)的衍生物,其有效性主要通过可持续的客观缓解(即SEGA肿瘤体积的缩小)来实现。

适用范围为:(1)既往接受舒尼替尼或索拉非尼治疗失败的晚期肾细胞癌成人患者;(2)不可切除的、局部晚期或转移性的、分化良好的(中度分化或高度分化)进展期胰腺神经内分泌瘤成人患者;(3)需要治疗干预但不适于手术切除的结节性硬化症(TSC)相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤(SEGA)成人和儿童患者。


6.IGF-IR抑制剂:ganitumab,cixutumumab

一项Ⅱ期临床研究表明,抗IGF-IR单克隆抗体(ganitumab)可使IGF-I高表达的晚期胰腺癌患者的生存期显著延长,ganitumab治疗组与空白对照组患者的中位OS分别为16.0和6.8个月;但随后进行的一项Ⅲ期临床试验结果显示,ganitumab联合吉西他滨治疗胰腺癌相较吉西他滨单药治疗对患者生存期并无明显改善,且增加了药物的不良反应。另有相关研究表明,IGF-IR单克隆抗体(NVP-AEW541)联合EGFR单克隆抗体在胰腺癌的治疗中显示出可喜的结果,而另一种IGF-IR单克隆抗体(cixutumumab)联合厄洛替尼和吉西他滨并未能延长伴有远处转移胰腺癌患者的生存期。


7.鲁索替尼

鲁索替尼是一种激酶抑制剂,是FDA批准的首个治疗骨髓纤维化的药物,适用于治疗中间或高危骨髓纤维化,包括原发性骨髓纤维化,真性红细胞增多症后骨髓纤维化和原发性血小板增多症后骨髓纤维化患者。

欧美III期临床试验COMFORT-I/II显示,鲁索替尼Ruxolitinib治疗骨髓纤维化可缩小脾脏、改善主要症状、延长生存期。对真性红细胞增多症的III期临床试验中,鲁索替尼Ruxolitinib使该类患者有可能脱离放血治疗,大部分患者脾脏缩小,白细胞和血小板计数改善,皮肤瘙痒、盗汗及骨骼疼痛等症状好转。


8.贝伐单抗(阿瓦斯汀)

阿瓦斯汀是重组的人源化单克隆抗体,通过体内、体外检测系统证实IgG1抗体能与人血管内皮生长因子(VEGF)结合并阻断其生物活性。2004年2月获得FDA批准,是美国第一个获得批准上市的抑制肿瘤血管生成的药。

然而,接受阿瓦斯汀治疗的患者有出现充血性心力衰竭的可能。有研究证明,在1032名接受阿瓦斯汀治疗的受试者中有5人(2%)出现充血性心力衰竭,患者接受阿瓦斯汀+化疗组充血性心力衰竭的发生率高于单纯接受化疗组。


9.内皮抑素

内皮抑素是一种内源性血管生成抑制剂,对生长的血管具有抑制作用,而对静止的血管组织不起作用,因而对多种依赖血管生成的实体瘤都有抑制作用。

实验表明内皮抑素对多种依赖血管生成的实体瘤都有抑制作用,且无耐药性和明显毒副作用,为肿瘤的临床治疗开辟了一条新路。


10.MMPs抑制剂

MMPs是一类锌离子依赖性的细胞外基质蛋白水解酶,负责结缔组织蛋白的分解。胰腺肿瘤的微环境主要是由广泛的细胞外基质(ECM)成分沉积组成,并促进结缔组织增生,这被认为是药物到达肿瘤的屏障,可能与原发性耐药有关。然而,Ⅱ期和Ⅲ期研究表明,无论是MMPs抑制剂单药还是联合吉西他滨用于治疗胰腺癌,均未见明显的临床获益。虽然针对MMPs相关临床试验未得到预期的结果,但关于MMPs抑制剂的研究仍在继续。


11.伊立替康

伊立替康为半合成水溶性喜树碱类衍生物,为晚期大肠癌的一线用药,也可用于术后的辅助化疗,对肺癌、乳腺癌、胰腺癌等也有一定疗效。本品及其代谢产物SN38为DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂,其与拓扑异构酶Ⅰ及DNA形成的复合物能引起DNA单链断裂,阻止DNA复制及抑制RNA合成,为细胞周期S期特异性。

一项Ⅱ期临床试验显示,接受伊立替康联合吉西他滨治疗胰腺癌患者的中位OS为11.8个月(95%可信区间为7.7-15.9),2年生存率为22%,且患者对药物的耐受性较好。


爱医观点

由于胰腺癌具有较强的逃避肿瘤监视系统的能力,极其复杂的基因突变及癌变机制又使得难以针对单一靶向来进行治疗。究竟什么样的治疗方案最适合患者,欢迎关注爱医百科https://www.aiyichuandi.com/aybk获取更多信息。

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