免疫治疗&靶向治疗新进展|美国癌症学会年度报道

  • 2020-02-27 14:50:00

每一年美国癌症学会(ASCO)都会发布当年的《临床癌症进展:ASCO年度抗癌进展报道》,今年的年度报道于2月4日刚刚发布,那么过去一年肿瘤治疗领域有哪些令人惊喜的新进展呢?我们将一一带您解读,今天带来有关免疫治疗的最新进展。



打断肿瘤细胞DNA修复,以延缓晚期卵巢癌疾病进展


当前对于新诊断的晚期卵巢癌标准治疗是减瘤手术加铂剂为基础的化疗,虽然对于多数患者起初有效,但70%的患者在3年内复发一旦复发将无法治疗


除了晚期卵巢癌,还有原发性腹膜癌和输卵管癌。这些肿瘤的发生和难治,部分原因是因为DNA修复基因BRCA1/2的缺陷,DNA的错误无法修复,就容易发生基因的突变产生肿瘤。另外一个重要的机制是很多肿瘤细胞还表达一种PARP的修复酶,可以让损坏的DNA能够保持复制,使得肿瘤细胞能够存活并分裂,而不是像正常细胞那样死亡。



而抑制PARP的药物,比如奥拉帕尼则可以阻断这个修复机制,促进肿瘤细胞的死亡。III期临床试验SOLO1(临床试验注册号:NCT01844986)就是专门研究奥拉帕尼对晚期卵巢癌的效果。


SOLO1试验一共纳入了391名卵巢癌、原发性腹膜癌和输卵管癌的患者,这些患者都是起初对铂剂化疗有反应,而后复发的患者。这些患者随机接受奥拉帕尼和安慰剂对照治疗,直到疾病进展为止。结果显示:随访42个月后,使用奥拉帕尼的患者相对安慰剂对照疾病进展和死亡率减少70%,继续随访3年奥拉帕尼的优势依然存在。最常见的不良反应为1级或2级,包括恶心、乏力、呕吐和腹泻。较重的不良反应多数出现在治疗组,最常见为贫血。


因为该试验结果,FDA快速批准了奥拉帕尼对晚期卵巢癌的适应症,并修改了晚期(III期或IV期)合并BRCA1/2突变卵巢癌患者的临床路径



靶向治疗改善膀胱癌患者生存率


今年的靶向治疗也取得了很大进展。尽管以铂为基础的联合治疗是膀胱癌患者的标准治疗方法,但很多肿瘤病人对此却没有反应。此外,肾功能不佳的患者通常无法安全地接受顺铂化疗,使他们的治疗选择更少。在2019年ASCO年会上介绍了两个有希望的新分子靶标(FGFR2/3和Nectin 4),以及相关的临床数据。



一项研究(JNJ-42756493,临床试验注册号:NCT02365597)是试验厄达菲替尼用于治疗晚期或转移性尿路上皮癌的效果。厄达菲替尼是人类成纤维细胞生长因子受体(FGFR)的泛抑制剂,可减少肿瘤血流,使肿瘤萎缩并死亡。有99位以前接受了至少两个疗程的患者接受了治疗,其中22位接受了免疫治疗。厄达菲替尼的总缓解率为40%,先前接受过免疫治疗的患者为59%。尽管没有治疗相关的致死事件,但13%的患者由于不良事件而中止了治疗。2019年4月,FDA加速批准厄达菲替尼用于治疗具有敏感FGFR3或FGFR2基因突变的晚期或转移性尿路上皮癌的患者,包括铂剂化疗之后或期间发生进展的患者。


在另一项EV-201试验中(临床试验注册号:NCT03219333),纳入了125位晚期或转移性尿路上皮膀胱癌患者。这些患者在使用免疫治疗和铂类化疗后依然没能控制疾病进展,他们在试验中接受了enfortumab vedotin治疗。Enfortumab vedotin是以Nectin-4为靶点的抗体-药物偶联药物,其中enfortuumab是单克隆抗体,vedotin则是作为药物的载体帮助其达到治疗部位,其靶点Nectin-4则在是肿瘤细胞粘附的重要分子。报告显示enfortumabvedotin的总体缓解率为42%


综上所述,这两项研究显示了晚期尿路上皮癌的全新方向,从化疗联合免疫治疗,再到分子靶向



免疫治疗和酪氨酸激酶抑制剂被批准用于肝细胞癌治疗


肝细胞癌在美国的发病率正在上升,它也是全世界最常见的癌症之一



十多年前,索拉非尼成为第一个被批准的针对HCC的靶向疗法。直到去年才有了新的突破进展。基于多项研究的结果,FDA批准了针对肝细胞癌的三种新药-派姆单抗,卡博替尼和拉莫昔单抗


KEYNOTE-224(临床试验注册号:NCT02702414)试验表明,派姆单抗有望用于晚期肝癌的治疗。这是一项非随机开放标签研究,使用索拉非尼治疗后疾病例进展或耐药的肝癌的104患者接受了派姆单抗治疗。18例患者(17%)有客观反应(1例完全缓解,17例局部缓解),46例患者(44%)病情稳定。几乎四分之三(73%)的患者有不良事件,近四分之一的患者(24%)发生3级事件。在2018年11月,FDA加速批准了派姆单抗用于以前接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者的治疗。


在晚期肝癌患者的CELESTIAL试验中,卡波替尼显示出比安慰剂更高的生存优势(临床试验注册号:NCT01908426)。III期研究包括707名接受索拉非尼且至少经过一次全身治疗后疾病进展的患者。患者被随机分配接受卡博替尼或安慰剂治疗。卡博替尼的中位总生存期为10.2个月,安慰剂为8个月,中位无进展生存期分别为5.2和1.9个月。在接受卡博替尼治疗的患者中,3级或4级不良事件更为常见,为68%。最常见的严重不良事件包括手足综合征(发红、肿胀和手掌和/或脚掌疼痛)和高血压。2019年1月,卡波替尼被批准用于先前接受过索拉非尼治疗的晚期HCC患者。


在肝癌患者中,AFP浓度升高与预后不良有关。在REACH-2试验(临床试验注册号:NCT02435433)中,HCC和AFP升高的患者被随机分配接受雷莫昔单抗或安慰剂治疗。与接受安慰剂的患者相比,接受拉莫昔单抗的中位总体生存期和无进展生存期更长,分别为8.5 vs 7.3个月(总生存期)和2.8 vs 1.6月(无进展生存期)。与接受安慰剂相比,接受拉莫西鲁单抗治疗的患者出现3级或更严重的紧急治疗不良事件更为普遍。最常见的是高血压、低钠血症和AST升高。2019年5月,雷莫昔单抗被批准作为AFP高于400ng/mL且先前使用索拉非尼肝细胞癌患者的单药治疗



免疫治疗为头颈部癌治疗开辟新径


两种免疫治疗(纳武单抗和派姆单抗)已批准用于铂类化疗后复发性和/或转移性头颈癌的患者,但哪些病人最可能受益依然是临床关注的热点。



下面两项研究的目的就是为这些患者确定最佳的治疗方法。


KEYNOTE 040(临床试验注册号:NCT02252042)是针对头颈部鳞状细胞癌的患者开放标签的III期试验。该试验招募对象是那些使用铂剂化疗后疾病复发或转移的患者。患者被随机分配接受派姆单抗(247例)或标准剂量的甲氨蝶呤,多西他赛或西妥昔单抗(标准治疗,248例患者)。派姆单抗的中位总生存期为8.4个月,标准治疗为6.9个月。与标准治疗相比,接受派姆单抗治疗的患者较少发生3级或更严重的治疗相关不良事件。派姆单抗最常见的治疗相关不良事件是甲状腺功能减退,而标准治疗最常见的不良反应为乏力。


KEYNOTE-048试验(临床试验注册号:NCT02358031)中,将70例复发或转移性头颈部鳞状细胞癌患者随机分配为单独接受派姆单抗,派姆单抗联合化疗,或西妥昔单抗联合铂类化疗。在所有患者均纳入分析的情况下,与西妥昔单抗/化疗相比,派姆单抗没有显着提高总生存期–中位总生存期为11.5 vs 10.7个月。然而,与西妥昔单抗联合化疗相比,接受帕姆单抗联合化疗的患者中,PD-L1高表达的患者中位总体生存期更好。单独使用派姆单抗的全因3-5级不良事件发生率分别为54.7%,派姆单抗联合化疗为85.1%,西妥昔单抗/化疗为83.3%。



检查点抑制剂延长鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者生存期


据估计,所有肺癌中有20%至30%是鳞状NSCLC,与非鳞状NSCLC相比,其生存期较差。这些患者的治疗仅限于铂类化疗。此外,对于不可切除的III期鳞状NSCLC的治疗方面没有重大进展



两项III期随机试验所研究的治疗可能对NSCLC患者有效且安全。


PACIFIC III期临床试验(临床试验注册号:NCT02125461)中,与安慰剂相比,添加PD-L1靶向药物杜鲁伐单抗可以显着延长总体生存期和无进展生存期。该研究中的患者患有III期不可切除的NSCLC。在2年的随访中,接受杜鲁伐单抗的183例患者的总生存为66.3%,而安慰剂组的116例为55.6%。接受杜鲁伐单抗的患者中位无进展生存期为17.2个月,而接受安慰剂的患者为5.6个月。在获得FDA批准后,更长的随访数据显示,加入杜鲁伐单抗可以改善总体生存率。在2019年ASCO年会上发布的更新中,研究人员报告说,杜鲁伐单抗组的3年总生存率为57%,而在安慰剂组为43.5%。


KEYNOTE 407试验(临床试验注册号:NCT02775435)研究了在新诊断为晚期鳞状NSCLC的患者中,在以卡铂为基础的化疗方案(用紫杉醇或nab-紫杉醇)中加入PD-1靶向药物派姆单抗。与安慰剂(271例患者)相比,接受派姆单抗的患者(278例患者)的总生存期(15.9个月vs 11.3个月)和无进展生存期(6.4 vs 4.8个月)更长。接受派姆单抗联合化疗的患者中有69.8%发生了3级或更高级别的不良事件,而接受安慰剂和化疗的患者中有68.2%发生了不良反应。贫血、脱发和中性粒细胞减少是两组中最常见的不良事件。这项研究的结果将该方案确立为未接受过治疗的晚期鳞状NSCLC患者的新标准治疗。



抗CD47+利妥昔单抗有望治疗复发/耐药非霍奇金淋巴瘤


非霍奇金淋巴瘤起源于人体的淋巴系统,常见的类型有弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和滤泡性淋巴瘤。对于对利妥昔单抗治疗耐药的DLBCL患者,预后较差,平均生存期为6个月。滤泡性淋巴瘤患者则大多病情在诊断后不到2年内就出现进展,或对联合用药方案耐药,生存率为50%。



CD47是一种蛋白质,可以保护某些细胞免受免疫系统的侵害。虽然许多细胞的表面都有一些CD47,但肿瘤细胞更多。这有助于肿瘤避免破坏,从而使其生长和扩散。CD47大量表达预示预后不良。一种被称为5F9的研究药物(Hu5F9-G4的缩写)被认为可以阻断CD47,使免疫系统有机会识别和破坏癌细胞。临床前研究表明,向利妥昔单抗中添加5F9可能具有协同作用。


第一个Ib期人体试验(临床试验注册号:NCT02953509)结果于2019年发表,评估了22例复发或耐药的DLBCL或滤泡性淋巴瘤患者中不同剂量的5F9的安全性和有效性。患者被随机分配接受三种剂量的5F9联合利妥昔单抗


该组合显示出令人鼓舞的初步疗效:中位治疗22周后,一半的患者出现了客观缓解(肿瘤缩小),其中36%的患者完全缓解。91%的患者出现持续的反应。滤泡性淋巴瘤的缓解率(70%)高于DLBCL(40%)。不良事件主要为1级和2级头痛,贫血和输液反应。虽然研究规模较小,但结果值得进行更大样本和更长时间的研究。


基于目前数据,来那度胺和利妥昔单抗的组合已被FDA批准用于复发性惰性B细胞NHL的治疗。有些研究正在探索该组合在早期复发中的应用,以及与其他针对多种复发性疾病的新型靶向疗法的组合。 


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